抗體偶聯藥物（ADC）生產用原材料的質量控制

　　抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通過連接子（linker）將具有生物活性的小分子藥物偶聯至單克隆抗體（單抗）上而產生的。

　　生產用原材料的控制

　　單抗：ADC 的單抗生產及控制應依據“人用重組單克隆抗體制品總論”及“人用單克隆抗體質量控制技術指導原則”，采用現有先進的分析手段，從物理化學、免疫學、生物學等角度對制品進行全面的分析，并提供盡可能詳盡的信息，以反映目標產品的質量屬性。抗體特性分析至少包括理化異質性、結構完整性、氨基酸序列、高級結構、糖基化修飾、二硫鍵、生物學活性和免疫學特性等。

　　連接子的制備：

　　適用于化學全合成或半合成的連接子的研制，研制工藝應可控、穩定，能夠實現工業化生產，同時保證產品質量的穩定性和批間一致性。連接子的質量，如正確的結構、純度及雜質種類等會影響其與單抗或小分子藥物的連接，應針對關鍵質量參數進行充分的工藝研究，可參考《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》和 ICH Q11 中的相關內容進行。研究的基本內容包括：工藝的選擇、工藝參數的控制、起始原料和試劑的要求、工藝數據的積累、工藝的優化與放大、雜質的去除和控制等。

　　起始原料應根據對連接子或連接子 -藥物質量的影響程度以及工藝研究結果制定相關質量要求。對由起始原料引入的雜質和異構體，必要時應進行相關的研究并提供質量控制方法；對具有手性的起始原料，應對對映異構或非對映異構雜質進行監測，并在充分認識工藝后確定適當控制點和可接受限度。

　　連接子的質量控制應按照產品工藝特點和終產品質控的需要合理選取質控項目并設定限度。通常質控項目應包括外觀性狀、結構確證、理化性質（如熔點、沸點、比旋度、溶解度等）、純度檢查（如有關物質、異構體）、含量測定等。針對含有手性中心的連接子，應根據相關要求進行手性研究。對未知雜質應進行限度控制。另外，連接子的穩定性研究也非常重要，為其擬定的保存條件和有效期提供依據。

　　小分子藥物的制備：適用于化學全合成或半合成以及從動、植物中提取的小分子藥物的研制。研制工藝及要求與“連接子的制備”基本一致，可參考《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》和 ICH Q11 中的相關要求。另外，考慮到小分子藥物及試劑等的毒性，應安放相應的防護設備，并制定相應的防護和應急處置措施，同時應有廢棄物的處理方案。

　　小分子藥物的質量控制應根據小分子藥物的結構特征、理化特性和最終產品的質控需要制定相關質控策略，考慮包括制備過程所用的起始原料及試劑、制備中間體及副產物，以及有機溶劑等因素對最終產品質量的影響。應對小分子藥物、連接子 -小分子藥物進行化學結構和組分的確認，并在其基礎上進行相應的質量研究。結構確證研究可包括紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行二維相關譜）和質譜等研究。質量研究應包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。應重點關注可偶聯雜質和手性異構體，對未知雜質進行限度控制。對于含有手性中心的小分子藥物，應對其起始物料及合成中間體進行質量控制，并根據需要對終產品進行手性異構體分析研究。另外，小分子藥物的穩定性研究也非常重要，可為其擬定的保存條件和有效期提供依據。