科學家發現靶向鐵死亡可改善肝癌治療效果

　　12月17日，《自然—通訊》在線發表了湖北洪山實驗室、華中農業大學生物醫學與健康學院、生命科學技術學院教授姚帆聯合美國得州大學MD Anderson癌癥中心教授馬莉團隊的研究成果。研究首次發現，肝癌中白血病抑制因子受體（leukemia inhibitory factor receptor，LIFR）的缺失激活NF-κB信號，進而上調鐵螯合細胞因子LCN2，促進了腫瘤的發生發展，并導致腫瘤對鐵死亡誘導藥物的耐藥性。該研究為安全、有效地靶向鐵死亡治療腫瘤提供了新的策略。

　　肝臟在消化、解毒、免疫、造血 （主要在成人期以前）、儲存和代謝穩態等諸多生物學功能中發揮了重要的作用，同時也受到眾多致病因素的影響。肝癌患者5年生存率普遍低于20%。不幸的是，肝癌對化療和放療都不敏感。現階段，臨床中針對早期肝癌患者的治療方式多為手術切除和移植，但對于大量肝功能不佳的晚期患者，只能進行系統性治療。

　　索拉非尼（sorafenib）是經FDA批準并廣泛用于晚期肝癌治療的一線藥物，但僅能延長患者3個月左右生存期。目前為止，其他靶向藥物Ⅲ期臨床試驗結果并未獲得優于索拉非尼的治療效果。近兩年來，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成抑制劑的治療方案在臨床試驗中展現了喜人的效果，但這一增益現象僅在小部分病人中起作用。

　　早期研究表明，鐵死亡在抑制腫瘤進展中發揮了重要作用，然而靶向鐵死亡的臨床實踐還面臨著諸多局限。如何安全、高效地誘發腫瘤鐵死亡是制約鐵死亡誘導劑臨床應用的關鍵。肝癌一線用藥索拉非尼誘導腫瘤細胞凋亡的能力非常有限，卻能促進癌細胞鐵死亡。但是，最近有報道指出多種癌細胞對鐵死亡誘導劑不敏感。因此，為了提高肝癌治療的效果，該研究團隊聚焦鐵死亡，尋找靶向鐵死亡，從而提高索拉非尼治療效應的策略。

　　他們研究發現，在Lifr肝細胞特異性和可誘導的敲除小鼠模型中，Lifr的缺失促進了肝癌的發生，并介導了對鐵死亡誘導藥物的耐受。進一步分子機制研究表明，LIFR的缺失通過SHP1激活NF-κB信號通路，導致鐵螯合因子LCN2的上調，從而促進細胞內鐵離子的消耗，導致鐵死亡耐受，最終影響肝癌的進展和治療響應。

　　值得注意的是，LCN2中和性抗體增強了索拉非尼對LIFR低表達（LCN2高表達）的肝癌PDX小鼠模型的鐵死亡和抗腫瘤效應。

　　該研究為肝癌的臨床治療提供了新的潛在生物標志物和作用靶標，為安全、有效地靶向鐵死亡提供了新的策略。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-27452-9