掀起天然抗體的蓋頭細胞清潔工重新認知人體防御系統

　　 在今年年初結束的潛在藥物rHIgM22的臨床試驗中，沒有人的手指掉下來。rHIgM22的發現者之一Moses Rodriguez表示，這似乎是一個可疑的成功，但美國食品藥品監督管理局（FDA）評審者對其表示了擔憂。該蛋白質（一種抗體）可能對多發性硬化癥有潛在療效。該疾病患者自身的免疫系統會破壞神經周圍的髓磷脂保護層。但rHIgM22以5個群組工作，FDA官員擔心這些分子團會堵塞患者手指狹窄的血管，進而切斷循環并殺死組織。而該臨床試驗正是設計檢驗這些副作用的。“我相信能夠完成（顯示這些抗體是對人類安全的）主要目標。”美國梅奧臨床醫學院神經學家Rodriguez說。

　　但要支持他對rHIgM22安全性的信心，還需要進一步研究。不過，即便是初次研究，該潛在藥物也顯示出某些治療功能的跡象。負責管理該試驗的阿索爾達治療公司，目前正在分析72位接受該抗體或安慰劑治療的多發性硬化癥患者的數據。相關結論將提供抗體刺激髓磷脂再生的試驗性證據。“如果即便有少許效力，也值得大肆慶祝。”Rodriguez說。迄今為止，FDA沒有批準任何髓磷脂修復療法。

　　第一道防線

　　任何有關髓鞘再生的建議也將代表一個有關rHIgM22所屬的非常規抗體群的令人印象深刻的臨床討論。美國國立衛生研究院免疫學家Abner Notkins表示，盡管免疫學家早在100年前就發現了所謂的天然抗體，但數十年來“它們未被表達清楚”。紐約大學免疫學家Gregg Silverman也對此表示同意：“人們不清楚它們能做什么、來自哪里。”一些研究人員甚至覺得它們是疾病的信號，而非自然物質。

　　但在過去的10～15年間，研究人員已經確定了這些分子的重要作用。“它們不是致病性的；它們是生理的或有益健康的。”Rodriguez說。它們的功能包括保護人們免受病原體的侵害，也能將其轉化為有助于醫療的有用工具。天然抗體能每天幫助人體處理數十億死亡細胞，并且它們還能控制炎癥激發的免疫細胞，比如巨噬細胞。當它們衰退時，疾病會接踵而至。由于人體無法清除細胞碎屑，因此可能會發生自身免疫疾病。而且，中風、心臟病和阿爾茨海默氏癥患者血液中某種天然抗體的濃度也會隨之降低。

　　對天然抗體的不斷了解，有助于重塑研究人員對人體防御系統的認知。一直以來，免疫學家認為，以自體分子和自身抗原為目標的抗體是健康問題的信號，它們能觸發全身性紅斑狼瘡（SLE）和風濕性關節炎等自體免疫疾病。而科學家發現天然抗體能與自體抗原反應，以便更好地執行清除碎片或阻礙炎癥的功能，這表明免疫系統比之前預想的更寬容。“之前認為的免疫系統不能容忍自身免疫性可能過于夸大了。”Silverman說。

　　與標準抗體類似，天然抗體由一種名為B細胞的免疫細胞制成，但它們之間也存在一些重要的不同。鑒于人體會泵出免疫抗體以響應病原體或疫苗，人們在出生之前就已經開始制造天然抗體，盡管胎兒在子宮中不會接觸病原體。即使是飼養在無菌環境中的無菌小鼠也懷有天然抗體。而且，與免疫抗體的特異性形成對比的是，許多天然抗體是多應性的，每種能識別和附著一系列不同的抗原。

　　研究人員發現，這些非常規抗體在人體中有許多應用。英國倫敦大學學院免疫學家Michael Ehrenstein說，它們幫助建構了防御微生物入侵者的第一道防線，并“對生存有很大影響”。研究人員已經發現，無法產生天然抗體或無法將它們釋放到血液中的老鼠，極易受到禽流感和有毒真菌等病原體的侵害。自然真菌似乎能讓入侵者“身陷囹圄”，直到身體能產生特定抗體消滅“敵人”。

　　但天然抗體如何能產生有效的防御依然成謎。因為它們是特殊的，免疫抗體能緊緊地綁縛特定病原體——殺死入侵者或刺激其他免疫防御，完成工作。但天然抗體的多反應性提示，它們對病原體的附著可能過于松散，能提供的保護十分有限。8年前，Notkins及其同事發現，特定的多反應性抗體也是一個殺手——它能直接調派細菌或間接殺死它們。

　　最近，一個研究小組發現，一種名為IgG的天然抗體能通過與其他分子合作，保衛身體健康。新加坡國立大學免疫學家Jeak Ding及其同事也確定，IgG能與凝集素結成對。凝集素能辨別和固定病原體，但不能殺死它們。“這是一個薄弱的防御。”Ding說。但當凝集素與IgG同時束縛到真菌上時，它們能通過免疫細胞破壞病原體。

　　清除細胞

　　天然抗體承擔了比標準免疫更多的任務。它們辨別自體抗原的能力使其能執行一個重要的功能：清除細胞垃圾。正如Silverman提到的那樣，人體必須應對細胞的大量死亡。“每天，人體有2000億個細胞死亡，我們需要清除它們。”

　　研究人員發現許多天然抗體能綁定死亡或瀕死細胞外露的分子，包括DNA和細胞膜的受損脂類，天然抗體的該功能漸漸浮出水面。然后，這些抗體誘導巨噬細胞和樹突細胞等清潔細胞、整理碎屑，以減少細胞“尸體”誘發的炎癥。Silverman表示，天然抗體并非身體清除死亡細胞的唯一機制，“但它是一個額外的安全等級”。

　　Silverman研究小組發現，盡管巨噬細胞和樹突細胞自身能夠促進炎癥，而天然抗體也能綁定這些細胞，并阻止它們泄漏炎癥分子。

　　而Rodriguez及其同事發現并希望用于恢復髓磷脂的抗體rHIgM22，也可能參與廢物處理工作。近30年前，他們首次在感染能破壞髓磷脂的病毒的小鼠中發現其活性線索。研究人員給老鼠注射了脊髓材料，并期待這將刺激增加髓磷脂喪失的免疫響應。

　　但相反的情況發生了，老鼠重新長出了髓磷脂，這表明脊髓材料能引起刺激這種保護層修復的因子的釋放。Rodriguez和同事識別出這種因子為多反應性天然抗體。

　　為找到這種抗體的人類版本，研究人員求助一種不同尋常的來源：多發性骨髓瘤或其他能誘發天然抗體激增疾病的患者的血液樣本。通過轉移這些血樣中的抗體，并檢測它們在小鼠中觸發髓鞘再生的能力，研究人員分析了兩類人體天然抗體的治療前景。

　　但科學家尚無法精確得知這種抗體是如何觸發髓磷脂修復的。該抗體可能幫助清除神經周圍的碎屑。去除這些垃圾或許能讓制造髓磷脂的細胞進入，并為神經留下新保護層。Rodriguez和同事還懷疑它能刺激這些細胞產生髓磷脂。

　　任務艱巨

　　研究人員已經發現，天然抗體除清掃細胞外，在其他方面也可以獨擋一面。奧地利維也納醫科大學免疫學家Christoph Binder表示，它們是“一個內生廢物處理系統”的一部分，該系統幫助人體擺脫細胞廢棄產物。他和同事已經確定，盡管人體內1/3的天然抗體靶分子，例如低密度脂蛋白（LDL），已經在新陳代謝過程中被氧化，但氧化的LDL能導致動脈粥樣硬化。

　　小鼠和人體研究顯示，天然抗體也能保護動物免受動脈粥樣硬化的侵害。例如，為小鼠注射一種天然抗體能減緩該動物尾部血管中的脂肪堆積。此外，去年Silverman和同事報告稱，自體免疫疾病系統性紅斑狼瘡患者，如果其天然抗體水平較低，頸動脈處更可能出現斑塊——該疾病的一種常見并發癥并能導致中風。

　　Binder團隊則假設，抑制動脈粥樣硬化的天然抗體，通過它們與巨噬細胞和氧化LDL的相互作用發揮功效。動脈粥樣硬化病變部位的巨噬細胞能聚集并消滅氧化LDL，而這樣的盛筵也能誘發炎癥或引起其死亡。

　　但除了吞噬氧化LDL外，巨噬細胞還有其他功能，天然抗體可能刺激它們使用更少的自毀機制——阻止細胞吞噬自己而死亡。此外，天然抗體可能有助于移除已經死亡的巨噬細胞。Binder表示，研究人員已經開始調查能否使用天然抗體治療動脈粥樣硬化。

　　另外，天然抗體可能會對疾病發出警告，并與其進行戰斗。美國新澤西州羅文大學細胞生物學家Robert Nagele及其同事發現，阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥患者的一些天然抗體水平更高。僅使用10個天然抗體的測量結果，Nagele和同事就可以區分出阿爾茨海默氏癥患者，準確率高達96%。他表示，天然抗體或能提供一種新診斷方式。