ACS：2015年度癌癥篩查報告

　　美國癌癥協會（ACS）2015 年度報告對現有 ACS 癌癥篩查指南、如何指導醫療工作者、促進公眾了解早期癌癥篩查等內容作了總結，同時更新了癌癥篩查率數據，討論了文獻的選擇和早期癌癥篩查等主題。

　　美國癌癥協會（ACS）2015 年度報告對現有 ACS 癌癥篩查指南、如何指導醫療工作者、促進公眾了解早期癌癥篩查等內容作了總結，同時更新了癌癥篩查率數據，討論了文獻的選擇和早期癌癥篩查等主題。報告數據發表在今年的 CA: A Cancer Journal for Clinicians 雜志上。

　　ACS 至少每 5 年進行一次指南更新，在最新的更新中闡述的內容有：宮頸癌篩查指南的變化，乳腺癌、結直腸癌和肺癌篩查模式的形成；來自國民健康訪問調查（NHIS）的最新癌癥篩查數據。

　　乳腺癌篩查

　　乳腺癌是皮膚癌之外美國婦女最常見的癌癥之一，是美國女性死亡的第二大原因，是女性因癌癥過早死亡的首要原因。ACS 預計 2015 年美國將有 231840 名女性罹患侵襲性乳腺癌、40730 名因乳腺癌死亡。按年齡校正的乳腺癌發生率降期（1999-2004），2004-2011 年乳腺癌發生率每年上升 0.2%，2002-2011 年死亡率每年下降 2%。

　　ACS 關于普危婦女乳腺癌篩查指南最后一次更新是 2003 年，高危婦女篩查指南的最后一次更新是 2007 年，ACS 乳腺癌篩查指南將在 2015 年再次更新。

　　1. 臨床乳腺篩查（CBE）和組織活檢

　　現有普危婦女早期檢測乳腺癌指南包括常規 CBE。20-39 歲年齡段，普危女性每 3 年 1 次 CBE，40 歲后每年 1 次 CBE，CBE 應在定期健康篩查時進行，早期發現早期癌癥。

　　女性及時進行 CBE 篩查，就意味著及時發現早期乳腺癌可能有的乳腺改變，盡早治療，醫師也有機會評估就診女性的乳腺癌風險，回答乳腺癌風險相關問題。

　　關于罹患乳腺癌的風險評估，最關鍵是醫師要建立并定期更新患者父母雙方、一級或二級親屬的乳腺癌和卵巢癌家族史。從 20 歲開始關注家族史，不僅有利于鑒定哪些患者可能從遺傳咨詢、血統評估中獲益，而且對女性過度或過低評估家族史對其自身乳癌風險的影響也有指導作用。

　　ACS 指南不推薦也不反對常規乳腺自檢（BSE）。女性可以選擇常規 BSE 或偶爾為之，或選擇不行 BSE。若常規或定期 BSE，則應學習篩查技術。女性應知道 BSE 的潛在獲益、局限性和假陽性結果引起的焦慮情緒。不論是常規還是偶爾 BSE，若發現與乳腺癌相關的癥狀體征，應盡早報告。

　　當篩查結果異常或無法通過圖像篩查進一步確認時，為排除乳腺癌患者可能需要進行活檢，但活檢會導致短期不舒適感，并有感染風險。

　　2. 鉬靶篩查

　　2014 年的兩個加拿大國家乳腺癌篩查研究（CNBSS）發布了 25 年的隨訪結果：鉬靶篩查并不能明顯減少乳腺癌患者死亡率。Coldman 等對加拿大 280 萬乳腺癌鉬靶篩查的死亡率傾向的評估顯示：平均乳腺癌死亡率 40%，低于預期死亡率。

　　對鉬靶篩查價值的爭議一直存在，對結果的反應也爭論不休。必需明確，每個隨機試驗都存在一定問題，問題是無法預估的，每個試驗都有可垢病處，而且每個試驗的研究者又都會為其研究辯護。但重要的是如果將這些隨機試驗集中起來綜合分析就會得出有用的信息，成為乳腺癌篩查策略的基礎。早期乳腺癌篩查存在巨大挑戰，現有數據仍支持鉬靶篩查作為公共健康篩查手段。

　　ACS 推薦從 40 歲開始，普危女性每年進行鉬靶篩查，并了解篩查能明顯減少進展期乳腺癌風險，明顯減少死于乳腺癌的風險。通過篩查早期發現局限期乳腺癌，患者并發癥少、保乳手術率高，采用前哨淋巴結活檢代替全腋下淋巴結清掃，患者甚至可能不需要化療。然而，鉬靶篩查并不能發現所有的乳腺癌，經鉬靶篩查發現的乳腺癌可能預后不好。

　　鉬靶篩查也能發現一些乳腺癌如導管原位癌（DCIS），若不行鉬靶篩查可能終生都不會發現乳腺癌的存在，這種為過度診斷。過度診斷率變化很大，從 0 至 ≥ 50%，這要歸因于研究隨訪時間的不同、首次篩查時間的調整以及癌癥發生率趨勢的不同。未對已知影響乳腺癌發生率的因素進行調整是過度診斷的主要原因。

　　停止鉬靶篩查的年齡上限值沒有明確規定，停止時間應充分個體化評估潛在獲益與損害情況，明確患者健康狀態與預期生命長度。如果女性處于良好的健康狀態，能夠耐受乳腺癌治療，那可持續進行鉬靶篩查。

　　3. 高危人群

　　2007 年 ACS 指南推薦對如下人群進行指導教育，包括已知或潛在乳腺癌、卵巢癌易感基因（BRCA）突變攜帶者或其它罕見、高危遺傳因素患者、兒童期因癌癥接受過胸壁放療者。這些高危女性推薦從 30 歲開始，每年行一次鉬靶和 MRI 篩查。

　　有家族史、未接受過遺傳學檢查、患病親屬未檢測到相關基因突變的女性，為了評估乳腺癌風險，醫師應采用包括患者一 / 二級親屬家族史的特殊軟件進行分析。有幾個模型能根據復雜家族史評估乳腺癌風險，如 Claus 模型、Tyrer -Cusick 模型、BRCAPRO 和 BOADICEA 模型，后二者用于評估 BRCA 基因攜帶者乳腺癌的發病風險。

　　盡管乳腺癌風險評估工具能根據女性年齡、種族、乳腺活檢或乳腺癌史、月經初潮史、初次生育史等粗略地評估短期長期風險，但不能詳細的 分析 所有風險因素。近期的研究顯示，每個模型只能鑒定某些高危女性，因此有必要對每個模型的分析特征進行評估，在臨床實踐中采用一種以上的模型進行乳腺癌風險評估。

宮頸癌的篩查

　　ACS 預計 2015 年有 12900 女性診斷侵襲性宮頸癌，4100 人死于宮頸癌。自 Pap 篩查在 20 世紀中期開始使用后，宮頸癌發生率和死亡率呈下降趨勢，持續至今。2002 年至 2011 年期間，小于 50 歲女性宮頸癌發生率年平均下降 1.2%，≥ 50 歲女性下降 1.5%；＜50 歲女性死亡率年均下降 1.5%，≥ 50 歲女性為 1.9%。

　　2012 年 ACS、ASCCP 和美國臨床病理協會聯合發布宮頸癌篩查指南，2012 年 USPSTF 也發表類似推薦，預防性 HPV 疫苗使用推薦包括具體的政策和實行措施。復查指南根據女性年齡、篩查史、 風險因素、篩查項目選擇等推薦不同的篩查策略和選擇。具體如下：

　　1. HPV+ 宮頸 TCT 細胞學篩查

　　宮頸癌的篩查應從 21 歲開始。任何年齡的女性都不必每年進行篩查。美國 FDA 批準 HPV 檢測作為原發性宮頸癌的篩查，可以單獨進行，無需與細胞學篩查同時進行。

　　小于 21 歲女性無需接受篩查，不用考慮開始性生活的年齡。21-29 歲的女性每 3 年 1 次細胞學篩查，不用 HPV 篩查。30-65 歲女性，優選方法是每 5 年 1 次聯合 HPV+ 細胞學篩查，也可每 3 年 1 次細胞學篩查。＞65 歲女性，如果停止篩查前 10 年內、末次篩查近 5 年內、連續 3 次細胞學篩查陰性或是連續 2 次 HPV+ 細胞學篩查陰性，則可停止篩查。

　　特別考慮 ：上述推薦適合普危女性，但不適合如下女性：宮頸癌病史、宮內已烯雌酚暴露史、化療、器官移植或慢性糖皮質激素治療史、HIV 陽性。

　　有過宮頸切除術者不必篩查，除非存在宮頸上皮內腫瘤 2（CIN2）病史或較其更嚴重的診斷；女性接受過次全子宮切除術者應按照普危、未接受過次全子宮切除術女性的篩查推薦進行篩查；有 CIN2 或較其更嚴重診斷史的女性應持續按照 30-65 歲女性常規推薦篩查，至少持續 20 年，即便年齡已超過 65 歲；HPV 接種狀態受不改變篩查推薦。

　　2. HPV 陰性非典型鱗狀細胞（ASC-US）的篩查

　　ASC-US 的細胞學意義是形態上具有不確定性、癌前病變（CIN2/CIN3）風險低的一類疾病，或是與 HPV 陰性 ASC-US 相關的低癌癥風險的一類疾病。每年超過 100 萬的女性診斷為 ASC-US，其中約一半 HPV 檢測陰性。

　　2013 年 ASCCP 更新了不正常篩查結果處理指南：如果 HPV 陰性但存在 ASC-US，則應在 3 年內復查，而非 5 年；還認為 HPV 陰性 ASC-US 不應在 65 歲時停止篩查。

　　ACS 指南特別關注與 HPV 陰性 ASC-US 的篩查的新數據。 分析發現，雖然 CIN3 及更嚴重診斷的絕對風險在 HPV 陰性 ASC-US 中很低，與 CIN3+ 但細胞學陰性者的風險相似，但風險仍超過二項篩查結果皆陰性的女性，提示要進行 3 年間隔的隨訪。

　　3. HPV 疫苗

　　ACS 推薦 11-12 歲女性常規接種 HPV 疫苗，也可用于 13-18 歲錯過疫苗接種或未進行完整疫苗接種的女性。沒有充足證據推薦或反對 19-26 歲女性接種 HPV 疫苗，若有接種意向應與醫師討論既往 HPV 暴露風險以及免疫接種的潛在獲益。

　　根據現有的 ACS 早期宮頸癌預防和早期篩查推薦，無論是否接受過 HPV 疫苗 都應連續接受 HPV 和 TCT 細胞學癌癥篩查。

　　CDC 調查顯示未接種 HPV 疫苗最常見的原因：認為不必要（19.1%）、未得到推薦（14.2%），認為不安全（13.1%）、HPV 與宮頸癌關系知識缺乏（12.6%）、認為女兒的性活動不多（10.1%）。

　　盡管大量證據顯示 HPV 疫苗的安全性和有效性，但 HPV 疫苗接種率仍有待提高。目前疫苗接種率已在提高，但提高率太慢，遠達不到要求。醫師推薦是處方免疫接種最有效的方式。醫師對患者進行教育、擴大服務范圍，改善疫苗接種覆蓋率。

腺瘤性息肉和結直腸癌的早期隨訪與篩查

　　2015 年 ACS 預期 132700 人診斷結直腸癌（CRC），49700 人死于該病。CRC 發生率和死亡率在過去 20 年里呈下降表現，大部分歸因于預防和早期篩查。2008 年更新了普危成人腺瘤性息肉和結直腸癌的早期隨訪與篩查指南。

　　篩查的選擇要依據個體風險、個人喜好和篩查可行性進行。

　　1. 普通人群 CRC 篩查

　　篩查主要分成二類：癌癥的篩查，包括 gFOBTs 法和 FITs 法的糞潛血，以及糞便脫落 DNA 篩查；癌癥和進展期損害的篩查，包括內鏡、放射學篩查，如軟乙狀結腸鏡、結腸鏡、雙對比鋇劑灌腸、CT、虛擬結腸鏡。指南表明所有推薦篩查都是可選擇的，CRC 預防是篩查的首要任務。

　　普危成人 50 歲時應當開始 CRC 如下的篩查之一：每年 1 次高敏感度的 gFOBT 或 FIT，要依據生產廠家推薦進行標本收集（單次篩查敏感性有限，并不是最好的選擇）；每 3 年 1 次 sDNA 篩查；每 5 年 1 次軟乙狀結腸鏡篩查；每 10 年 1 次結腸鏡；每 5 年 1 次雙對比鋇劑灌腸；每 5 年 1 次虛擬結腸鏡。

　　2. 高危人群 CRC 篩查

　　高危人群包括：腺瘤性息肉史、CRC 治愈性切除史、一級親屬 CRC 或結直腸腺癌家族史、持續炎癥性腸病、已知或懷疑存在遺傳性綜合征，如林奇綜合征或家族性腺瘤性息肉病。

　　ACS 及其它機構推薦高危 CRC 人群要進行更高強度的隨訪，提高隨訪強度通常意味著結腸鏡檢，還包括更頻繁和更早啟動篩查。

　　3. 國家 CRC 篩查新目標

　　通過 CRC 篩查阻止癌癥發生或早期發現癌癥的獲益并不如意，國家結直腸癌圓桌會議提出了一個很有挑戰的目標——自 2014 年 4 月到 2018 年，對美國 ≥ 50 歲的成人進行常規 CRC 篩查，使篩查率達到 80%。多個組織機構需要持續關注 CRC 這一危脅公眾健康的問題，共同努力減少 CRC 發生。

　　目前包括醫師協會、非利益團體、健康計劃、政府、衛生部、幸存者、癌癥聯盟體、醫療實體機構等 150 余家機構組織加入了目標計劃，且數目不斷增長。2018 年達到 80% 篩查率需多方合作，單兵作戰不可能達標。醫療從業者、衛生系統、社區、社區健康中心、政府都有責任。

前列腺癌的篩查

　　在美國，前列腺癌是皮膚癌之外男性最常見的癌癥，2015 年美國預計有新診斷前列腺 220800 例，27540 例死于前列腺癌。自上世紀 90 年代起，黑人、白人男性前列腺癌的發生率和死亡率已開始下降。

　　1. 篩查方法

　　前列腺癌篩查應在知情決定條件下進行，接受篩查者需明確前列腺癌篩查的獲益、風險與不確定性。

　　目前 ACS 早期前列腺癌篩查指南公布于 2010 年，指南指出男性如果預期生命有 10 年者應有知情權并與醫師共同商討決定是否行前列 DRE 腺癌篩查和血清 PSA 檢測。無癥狀且預期生命不足 10 年者不必行前列腺癌篩查。

　　普危男性應自 50 歲起了解前列腺癌篩查相關信息；高危男性包括黑人和有家族成員 65 歲前診斷過前列腺癌者，45 歲起了解相關信息；如果更高危人群如多個家族成員 65 歲前診斷前列腺癌，40 歲起就應開始了解相關信息。信息獲得渠道可以是醫師也可以是相關資源機構。恰當的幫助對男性做決定接受篩查有益。對不能做決定者，交由醫師通過綜合評估做出決定。

　　決定行前列腺篩查的男性，推薦 PSA 篩查，因 PSA 敏感性下降導致性腺功能不足者應 DRE 與 PSA 一起篩查。PSA＜2.5 ng/mL，篩查間隔延長至每 2 年 1 次；≥ 2.5 ng/mL 每年篩查 1 次。PSA ≥ 4.0ng/mL，以往推薦轉診或活檢，現仍適用普危男性；PSA 2.5-4.0 ng/mL 之間者，醫師應個體化評估，綜合考慮其它前列腺癌危險因素。

　　2. 過度治療

　　ACS 總結了現有前列腺癌早期檢測指南的證據，盡管每個機構的推薦都有明確區別，但 ACS、AUA 和 USPSTF 指南在以下幾點一致。每個指南都承認可能存在永不出現臨床表現的前列腺癌或前列腺癌生長極緩慢，篩查可能導致患者受損。盡管不推薦 PSA 篩查，但 USPSTF 承認一些男性會要求篩查，一些醫師也會按患者要求篩查。

　　使用 PSA 進行前列腺癌篩查的獲益與損害關系仍不確定，現有證據不足以推薦或反對常規 PSA 篩查。因此患者做前列腺癌篩查決定應充分了解信息并與醫師共同商量決定。

　　盡管多個指南一致認為患者應與醫師共同討論做出決定，但研究顯示知情同意商討后做出篩查決定的實施并不完善，而且討論內容變化很大、不完整、不符合標準要求。前列腺癌篩查治療相關并發癥和死亡率與過度治療有關，這一點各大指南也都一致承認，過度治療低級別前列腺癌很常見。

　　降低過度治療的方法是增加有風險男性的動態監測。幾項研究顯示認真篩選后的低風險前列腺癌患者，無需接受積極治療，前列腺癌死亡率仍很低。

　　在專業領域內有影響的研究者和醫師們提出了另一個減少低級別疾病過度治療的提議，提議認為目前用于描述、分類前列腺癌的通用語言促進了疾病的過度治療，Gleason 評分 6 的腫瘤并不能稱之為癌癥，可以改變 Gleason 評分系統或是強調 Gleason 評分 6 的腫瘤本質是惰性的。是否這些推薦會使得前列腺癌治療有改善仍拭目以待。

　　3. 基因和 MRI 篩查

　　聯合傳統結構性 MRI 和功能性 MRI 篩查也是一項很吸引人的篩查方法，這對鑒定和處理相關腫瘤很有幫助。MRI 能區分小的、惰性損害與高級別、 臨床表現更明顯的損害。研究發現功能性 MRI 篩查能鑒定可疑區域并活檢定位，增加前列腺癌活檢成功率。使用功能性 MRI 篩查對可疑前列腺損害分級，然后行三維經直腸超聲指引活檢的相關研究正在進行中。

　　目前還采用基因組研究鑒定前列腺癌患者需要哪些治療。以活檢為基礎的多基因表達模式研究能提供疾病復發風險、死亡風險等預后信息。篩查的目的是改善危險分層精確度，對臨床局限期的前列腺癌進行動態監測，避免不必要治療，也有助于鑒定更具侵襲性、需立刻治療的前列腺癌。

　　對于傳統預后因素中加入基因分析能增加動態監測治療可降低前列腺癌并發癥和死亡率，目前尚無研究能提供明確的證據。

　　子宮內膜癌的篩查

　　2015 年，ACS 預計將有 54870 名女性診斷為子宮內膜癌，10170 女性死于子宮內膜癌。

　　2001 年，ACS 認為沒有充足證據表明普危或風險增高的（雌激素治療、他莫昔芬治療、絕經晚、未生育、不孕或無排卵、肥胖、糖尿病、高血壓等）女性應行常規子宮內膜癌篩查。ACS 推薦普危或風險增高女性在絕經開始時應了解相關風險與癥狀，及時報告異常癥狀。

　　子宮內膜癌高危女性（林奇綜合征、年高領可能攜帶突變、雖無基因檢測但懷疑有家族常染色體顯性遺傳傾向結腸癌）可考慮自 35 歲開始每年行子宮內膜活檢，這是確定子宮內膜狀態的標準方法。篩查者應充分了解篩查潛在的獲益、損害和局限性，根據專家意見做出決定。

　　肺癌篩查

　　肺癌是男性和女性因癌死亡的首要原因。2015 年 ACS 預計將有 222200 新發肺癌病例，158040 人死于肺癌，約占美國所有癌癥死亡的 27%。

　　1. 戒煙

　　自 1964 年后因煙草導致肺癌死亡的病例約 2000 萬，煙草仍是最重要需預防的單因素。

　　ACS2013 年發布的新肺癌篩查指南強調，醫師要盡量明確 55-74 歲患者吸煙狀態和吸煙史，對 30 年吸煙史、正在吸煙或過去 15 年內戒煙且仍保持健康的 55-74 歲人群應進行肺癌篩查討論。討論核心包括 LDCT 的獲益、不確定性和可能損害。

　　戒煙治療是目前仍在吸煙者最需關注的問題。仍在吸煙者應當了解其罹患肺癌的持續風險，應轉診進入戒煙程序，篩查不是戒煙的替代方法。

　　2. LDCT 篩查

　　由醫師判斷是否需要與患者討論篩查。如果需要肺癌篩查，患者需了解在個體獲益與損害方面具有太多的不確定性，因為年齡、煙草暴露時間、嚴重肺損害需要吸氧等都可能會影響對獲益與損害的判斷。 篩查者應依據 NLST 方案每年一次進行 LDCT 而非胸片。

　　2014 年，USPSTF 也發布了肺癌篩查推薦，推薦級別為 B 級，將篩查年齡延長至 80 歲，這將使整體肺癌死亡率降低 14%，符合篩查標準人群的肺癌死亡率減少 25%，使獲益與損害達到很好的平衡。

　　越來越多組織發布相似的肺癌篩查指南，一些指南對肺癌風險因素作了補充，但大多數肺癌篩查指南是保守的，通常篩查標準要符合 NLST 標準，強調醫患共同商討做出決定以及在高質量、多學科環境下進行篩查的重要性。

　　目前對 LDCT 普遍適用性、篩查質量和篩查損害的關注都是推測性的，沒有確切證據支持。但不進行篩查意味著不能進一步觀察篩查帶來的影響，最好的辦法是確保高質量 LDCT，堅決貫徹指南，不斷反饋、評估。這樣通過實施篩查不但能取得經驗，還能夠阻止一些不可避免的肺癌死亡。

　　2014 年 10 月，美國聯邦醫保和醫療援助服務中心（CMS）提出現有證據支持實施肺癌篩查，擬覆蓋每年 1 次 LDCT 肺癌篩查。CMS 總結了可能獲益的篩查標準，并納入了咨詢與決定的程序。經過公眾評議后，CMS 最終會于 2015 年做出決定。

　　早期卵巢癌的篩查

　　與卵巢癌和宮頸癌相比，卵巢癌的發生率較低，但它是婦科腫瘤中最致命的。2015 年預計將新診斷 21290 例卵巢癌，14180 人死于卵巢癌。卵巢癌生存超過 5 年者不超 50%，局部早期卵巢癌生存超 5 年者則超 90%，遺憾的是，僅有 15% 的卵巢癌患者是早期。

　　卵巢癌診斷與篩查的方法包括盆腔檢查、CA125、陰道超聲（TVU）和蛋白質組學篩查。對無癥狀卵巢癌患者，盆腔篩查的敏感性和特異性差，不宜作為常規篩查方法。 CA125 敏感性和特異性有限。TVU 能發現小的卵巢腫塊，能區分部分良惡性腫塊，但來區分良惡性的能力較差。

　　目前尚無證據任何篩查放大可有效篩查卵巢癌。 各機構未發布普危女性卵巢癌篩查推薦。

　　英國的 UKCTOCS 試驗正在評估多模式篩查的有效性，包括每年 CA125、卵巢癌風險計算和 TVU，對照組為每年單獨進行 TVU 篩查。對 CA125 連續動態監測可能提高發現小腫瘤的敏感性，同時不增加假陽性率。預計在 2015 年研究結果可以公開。

　　1994 年 NIH 專家共識委員會認為，有 2 個及以上一級親屬診斷卵巢癌的女性應接受卵巢癌風險咨詢，因為有 3% 機會是卵巢癌遺傳綜合征患者。有明確卵巢癌遺傳綜合征的患者需每年進行 1 次直腸陰道盆腔篩查、CA125 和 TVU，至完成懷孕生產或至少 35 歲，此時推薦預防性雙側卵巢切除術。雖然患遺傳性綜合征女性只有 0.05%，但發生卵巢癌風險高達 40%。

　　篩查數據

　　2013NHIS 的國家癌癥篩查變化數據顯示：2005 年至 2013 年 CRC 篩查增加 15.5%，宮頸癌和前列腺癌篩查下降 4.4% 和 6.2%，乳腺癌篩查自 2005 年以來幾乎沒有變化。

　　癌癥篩查與種族和社會經濟因素直接相關，2013 年 CRC 篩查率在西班牙籍人中為 44.9%，而非西班牙籍白人中為 60.5%，有保險的是沒有保險的接近 3 倍；乳腺癌篩查率在西班牙籍人中為 45.9%，而非西班牙籍黑人中為 52.6%，有保險的是沒有保險的 2 倍；宮頸癌篩查率亞籍女性 70.6%，非西班牙籍白人女性為 82.8%，有保險者比無保險者高出 25%。

　　每個篩查推薦在年齡、性別、風險和篩查間隔上都有差別。 對于高風險成人需要仔細評估家族史或其它情況以便明確是否為高危狀態，開始篩查的方案應早于普危成人且不同于普危方案。

　　實現高的癌癥篩查率是一個挑戰，普危和高危成人完成癌癥篩查需要多因素協同，以及篩查系統對目標人群的鑒定和追蹤。健康者要知道高危和普危的篩查推薦、是否進行篩查的潛在證據和邏輯、獲益、限制以及篩查帶來的損害。