上海巴斯德所等發現手足口病毒免疫調控新機制

　　6月24日，國際學術期刊Cell Reports 在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所孟廣勛課題組和中國醫學科學院病原生物學研究所王健偉課題組合作的最新科研成果“Reciprocal Regulation between Enterovirus 71 and the NLRP3 Inflammasome”(《腸道病毒71型與NLRP3炎癥小體的相互調控作用研究》)。該研究首次發現了重要天然免疫分子NLRP3在腸道病毒71型（EV71）感染中的保護作用以及EV71通過其編碼的蛋白酶切割NLRP3的互作機制。

　　腸道病毒71型（EV71）是手足口病的主要致病原，主要感染對象為嬰兒和低齡兒童，感染后可引起肺水腫和腦炎等并發癥，嚴重危害嬰幼兒生命健康。目前，對于EV71感染的致病機制和宿主免疫反應機制的研究較為缺乏。

　　NLRP3炎癥小體是以NLRP3、ASC、Caspase-1為核心蛋白組成的大分子復合體，主要功能是識別外源感染和內部損傷等危險信號，誘導多效性細胞因子IL-1b和IL-18的分泌。NLRP3炎癥小體廣泛參與多種病原體的識別，但其在EV71感染過程中的作用尚不清楚。

　　上海巴斯德所天然免疫課題組研究生王洪斌、中國醫學科學院病原生物學研究所雷曉波等在研究員孟廣勛和王健偉的指導下，發現了NLRP3炎癥小體缺失的小鼠感染EV71后疾病程度明顯比野生型小鼠嚴重，說明NLRP3炎癥小體在EV71感染過程中對小鼠具有保護作用；體外實驗也證明了EV71能夠在髓系細胞上激活NLRP3炎癥小體并誘導IL-1b 分泌。此外，EV71在激活NLRP3炎癥小體的同時，也能通過其編碼的蛋白酶2A和3C切割NLRP3來抑制炎癥小體的激活。該項研究成果揭示了EV71與NLRP3炎癥小體的對抗調控機制，并為抗病毒治療提供了新的參考靶標。

　　 該研究得到了上海巴斯德所研究員冷啟彬和黃忠的協助，并獲得了國家自然科學基金委面上項目、重大研究計劃項目，科技部“973”項目、國家科技重大專項等經費支持。

圖1. A，3日齡WT、Nlrp3-/-、Asc-/-和Caspase1-/-小鼠顱內注射EV71后，連續15天小鼠的疾病程度曲線。B，THP-1細胞在用不同濃度病毒、不同時間感染后，細胞上清中IL-1β的含量。C，293細胞中共表達NLRP3與EV71病毒蛋白2A、2A突變體（C110A）、3C或3C突變體（C147S)后通過western blot檢測被切割的NLRP3。

圖2. EV71在髓系細胞中的復制激活NLRP3炎癥小體；EV71也能通過其編碼的蛋白酶2A和3C切割NLRP3，從而抑制NLRP3炎癥小體的激活。