抗血栓新藥研發：我們一直在路上

血栓性疾病嚴重威脅人類的生命健康，其發病率和致死率居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢，是當代醫學研究的重點和熱點之一。

中國科學院昆明植物研究所趙金華長期以來主要從事心血管活性天然產物的藥理學機制研究及新藥研發。記者近日獲悉，在抗血栓新藥研發的漫漫征途中，他們又獲得了令人矚目的進展。

共性缺陷如何克服？

科研人員告訴記者，血栓形成是指人體或動物在存活期間因某些誘因，血液有形成分在循環血中發生異常的血凝塊，或者在心臟內壁或血管壁上發生血液沉積物。

目前，血栓治療主要針對凝血酶（凝血酶通常是特指凝血因子IIa，實際上還存在抑制其他凝血因子的抗凝藥物）和血小板或凝血因子兩個環節。由此治療路徑主要分為兩類，第一種是抗血小板藥物，可用于冠心病、心腦血管疾病的患者，預防冠狀動脈和腦血管血栓的形成；還有一類藥物則針對凝血酶，也就是人們常說的抗凝藥，包括肝素和華法林。

“而這些臨床抗凝藥的共性缺陷是存在嚴重出血危險。”科研人員告訴記者。比如經典藥物肝素，雖然具有強效抗血栓活性，但存在嚴重出血危險及藥代動力學缺陷。

長久以來，科學家利用低分子肝素、合成戊糖、水蛭素類制劑以及小分子合成藥利伐沙班、達比加群等，在改善藥代動力學特征以及實現口服給藥方面取得了令人矚目的成就。不過，這些藥物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途徑”，難以避免對生理性止血功能的影響，因此在降低嚴重出血危險方面尚未取得突破性進展。由于內源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關而非止血功能所必需，選擇性內源性凝血因子抑制劑已成為新型抗凝藥物理論及應用研究的熱點。

趙金華的研究的最大價值正在于此。

自2010年以來，趙金華和他的同事們開始對FG（Fucoslated glycosaminoglycan）類化合物的化學結構及其抑制Tenase的構效關系進行了較系統的研究，在糖苷鍵選擇性的FG解聚方法、化學結構修飾以及構效關系研究方面均已取得積極進展。

這項成果發表在《美國科學院院刊》（PNAS）。其中一位審稿人認為，這項研究“將優于研發避免新的抗凝藥物在臨床應用中的出血風險的抗血栓新藥。此外，相關的化合物得到了很好的純化和表征。總體而言，研究數據是可靠的、令人信服的”。

離新藥還有多遠？

“FG是巖藻糖化糖胺聚糖的英文縮寫，是一種只能來源于海洋棘皮動物的糖胺聚糖類化合物。”趙金華解釋說。

科研人員已經知曉，天然來源的FG具有非選擇性的內源性Tenase（液體酶）抑制活性，然而30多年來，其確切結構尚未確定；此外因具有血小板激活活性，天然FG的實際應用價值有限。

趙金華研究組與秦紅波、劉吉開課題組就此展開了合作研究。團隊成員趙龍巖、吳明一等利用特殊技術利用制備了一系列來源于天然FG的寡糖化合物，并首次闡明了復雜FG的確切化學結構；通過構效關系比較研究，首次報道了強效抑制內源性Tenase系列純化寡糖化合物以及最小寡糖片段——FG九糖。

“選擇性Tenase抑制劑的發現不僅有利于進一步闡明生理性止血與病理性血栓形成的機制差異，而且具有重要的新藥研發價值。”趙金華說。

“實驗動物研究顯示，FG九糖具有類似依諾肝素的抗血栓活性，在等效抗血栓劑量的高倍給藥劑量下，依諾肝素可以顯著增加大鼠出血量，而FG九糖則對出血傾向沒有顯著影響，由此證明了它具有重要的潛在應用價值。”趙金華說。

趙金華同時指出，FG九糖的特點是能夠避免抗凝藥物臨床用藥的出血危險，“這是相對于主要針對低分子肝素如依諾肝素等臨床一線的新靶點抗凝新藥的顯著的優勢”。

這項成果離新藥研發還有多遠？

成果發表后，趙金華和同事們緊鑼密鼓地開始了抗血栓新藥LFG的研發與注冊申報，同時繼續FG化學及藥理學機制相關的學術基礎研究。