上海生科院發現調控膽固醇合成新機制并提出降血脂新思路

　　8月27日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所陳雁研究組的最新研究成果PAQR3 modulates cholesterol homeostasis by anchoring Scap/SREBP complex to the Golgi apparatus。該研究發現高爾基體蛋白PARQ3通過促進Scap/SREBP復合體的形成參與膽固醇合成代謝調控的重要機制，并由此提出降血脂研究的新思路。

　　心血管疾病是全球死亡率最高的疾病之一。我國目前有約2億以上心血管疾病患者，心血管疾病已成為危害我國人民健康的頭號殺手。膽固醇在血液中過多積累是引起高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化以及心血管疾病的主要的病理生理基礎。此外，血液中其它脂類如甘油三酯的水平過高所引起的高甘油三酯血癥，則促進代謝性疾病如2型糖尿病的發生發展。因此，膽固醇和甘油三酯等脂類過高引起的一系列心血管疾病和代謝性疾病嚴重影響國民的身體健康，如何有效地降低血脂成為預防和治療代謝性疾病的重要手段之一。

　　研究認為，膽固醇是維持細胞膜透性和流動性的重要組分，同時也是體內許多重要物質，如維生素D、膽汁酸、腎上腺皮質激素、性激素等的合成前體。生物體內膽固醇的從頭合成是體內膽固醇的主要來源之一，其過程受轉錄因子SREBP及其護送蛋白Scap的調控。當細胞內膽固醇缺乏時，Scap/SREBP復合體從內質網轉運至高爾基體，隨后SREBP在高爾基體被剪切激活。在細胞內膽固醇充足時，Scap/SREBP被內質網的錨定蛋白Insig定位在內質網上；然而，在高爾基體上是否也存在Scap/SREBP的錨定蛋白卻仍然未知。

　　陳雁研究組博士生許大千、王征等人通過實驗發現高爾基體蛋白PAQR3能與Scap/SREBP相互作用并將它們錨定在高爾基體上。通過一系列細胞及生化學實驗，發現PAQR3能促進Scap/SREBP復合體的形成，增強SREBP的剪切，從而促進細胞內的脂質合成。此外，PAQR3與Insig能競爭性地結合Scap，且這種競爭作用受細胞內的膽固醇水平調控。在動物水平上，小鼠肝臟內敲減PAQR3能夠抑制SREBP通路，從而降低小鼠肝臟中膽固醇的含量。這些結果表明PAQR3是Scap/SREBP復合體的高爾基錨定蛋白，它緊密參與了膽固醇的合成代謝調控，同時由于SREBP蛋白也參與甘油三酯的合成代謝，提示PAQR3也可能參與甘油三酯合成的調控。

　　研究人員通過實驗還發現了一種降低膽固醇和血脂合成的新方法。研究表明基于對PAQR3與Scap/SREBP復合體相互作用區域的基礎研究所設計的一個短肽可以有效降低SREBP的激活；當在小鼠體內注射這種短肽時能夠顯著抑制肝臟膽固醇和甘油三酯的含量。因此，該研究不但揭示了高爾基體蛋白在調節細胞內膽固醇合成代謝中的重要作用，并為降低膽固醇以及甘油三酯合成的藥物研發提供了一個嶄新的作用靶點和思路。

　　該研究得到武漢大學教授宋保亮的大力支持和幫助。該課題受到國家自然科學基金和科技部“973”基金的支持。