前兩周，我們分期解讀了最新GMP法規附錄《計算機化系統》的核心內容，并預測了將對制藥企業帶來哪些影響。本期我們將精華內容呈現給大家，并增加了“非色譜類數據管理”的重要信息，為您的實驗室提供完整的合規性解決方案。

回顧

　　2015年5月26日，CFDA正式發布了2010版GMP法規的新附錄之一《計算機化系統》，引起了國內制藥行業的廣泛討論和高度關注。其實許多制藥企業對它的內容并不陌生，因為這則法規于2013年作為征求意見稿已經添加到新版GMP法規附錄中。而現在，它將作為正式的法規于2015年12月1日起執行。它將給國內制藥企業帶來什么新的挑戰?從近兩年來CFDA的一系列舉措(頻繁的飛行檢查，2014年至今已取消近100家藥企的GMP證書)來看，國內GMP的監管力度顯著增強。屆時如果企業不能滿足《計算機化系統》法規的要求，將可能面臨十分嚴重的后果。

　　CFDA為何要發布這則法規?

　　國內外GMP法規有許多差異，而對計算機化系統的要求差異尤為明顯。CFDA所執行的2010版GMP法規內容與國際上其他法規機構的cGMP法規是對等的，如FDA 21 CFR Part 211。但美國的制藥企業除了執行 21 CFR Part 211以外，同時還要遵守21 CFR Part 11法規;歐盟國家的制藥企業除了執行歐盟GMP以外，還要遵循Annex 11法規。FDA的21 CFR Part 11與歐盟的Annex 11的內容是類似的，都是針對于制藥企業使用計算機化系統的法規要求。新頒布的《計算機化系統》法規附錄是國內法規與國際接軌的重要一步，將填補國內對于計算機化系統要求的法規空白，是實現與國際法規監管機構之間相互認可的前提條件之一。

　　法規到底講了些什么?

　　《計算機化系統》法規附錄究竟講了哪些內容?其實，我們發現內容并不多，全文共24條要求、6頁，共計2500字。我們嘗試對這些法規條文作了初步的解讀，把所理解的核心內容概括如下：

　　1. CFDA明確提出進行計算機化系統驗證的要求

　　以往，法規對于儀器的確認是一直有要求的，但對計算機軟件驗證的要求不明確。因而，大部分的制藥企業不對計算機系統進行驗證，或僅進行最簡單的確認。真正按照GAMP5指南基于風險評估進行完整驗證的企業不多，僅某些企業有國外業務、需要通過FDA或歐盟審計時才會考慮。而這則法規發布以后，明確對所有的國內制藥企業提出進行計算機化系統驗證的要求，為計算機化系統驗證提供了法規依據。這里尤其值得注意的是，法規附錄里要求進行基于風險評估的計算機化系統驗證，實際上就是指遵循GAMP5的驗證方法學，即計算機化系統驗證的形式應該是驗證(Validation)，通常所說的確認(Qualification，IQ/OQ/PQ)是不足夠的。

　　2. 數據合規性要求

　　法規明確了對數據輸入的準確性和數據處理過程的正確性要求，以保證數據的合規性。概括來說，對計算機系統合規性的功能要求可以總結為：訪問控制、權限分配、審計追蹤和電子簽名。

　　訪問控制：只有經許可的人員才能進入和使用系統。

　　權限分配：應當對進入和使用系統制訂授權、取消和授權變更的操作規程。

　　審計追蹤：用于記錄數據的輸入和修改以及系統的使用和變更。

　　電子簽名：明確了直接對電子數據進行電子簽名是合規的，但電子簽名需要符合相應法規。

　　其中，電子簽名是“可以有”，而不是“必須”，這取決于企業對于主數據的定義是電子數據還是紙質數據。這與21 CFR Part 11和Annex 11是一致的。對于審計追蹤記錄的要求，是“根據風險評估的結果，考慮在計算機化系統中建立數據審計跟蹤系統”，這可能是考慮到很多軟件自身功能設計上無法實現的情況。然而，對于色譜數據系統這樣的關鍵原始數據系統來說，審計追蹤肯定是必然的要求。

　　3. 電子數據安全性要求

　　電子數據安全性一般分為邏輯安全性和物理安全性。邏輯安全性即是通過軟件自身的權限控制對數據的訪問、錄入、修改和刪除等操作，確保不被人為誤操作或有意的篡改行為而影響數據安全。而物理安全性，即是對數據存儲的介質(如硬盤、光盤、服務器等)進行保護，確保系統本身不會因為物理介質的損壞或故障造成數據丟失。

　　4. 數據備份要求

　　關于電子數據的備份要求不算是新的法規要求，GMP法規也一直要求數據備份以保證原始數據的安全性。國內制藥企業通常也都制定了數據備份策略，但我們發現通常只是一個月甚至半年才做一次數據備份，真正發生故障時原始數據還是會嚴重丟失。這樣的數據備份歸檔，其形式意義大過于實際意義;而即使是這樣的一個備份頻率，企業都已經覺得數據備份的工作任務很重。其根本原因是缺乏良好的解決方案。《計算機化系統》單獨列出這條要求，將提高制藥企業對數據備份的重視，進而采納更先進的解決方案。

影響

　　那么這些新的要求將對國內制藥企業帶來什么影響?會為實驗室工作帶來哪些變化?

　　預期影響一：單機版色譜軟件被網絡版軟件取代的步伐將加快

　　目前，國內有些制藥企業采用單機版色譜工作站來處理色譜數據，尤其是在規模較小的實驗室(少于5套色譜系統)，在儀器數量較少時，單機版軟件初始成本較低，能滿足實驗室日常操作需求。當儀器數量超過5臺以上，企業就需要考慮單機版和網絡版軟件的平均成本了。而《計算機化系統》附錄對計算機化系統明確提出了驗證的要求，如果按照這一要求來做，網絡版軟件在合規性和成本上的優勢將越發顯著。

　　1. 成本有效降低

　　按照以往的認知，網絡版軟件價格是貴于單套單機版軟件的，通常在實驗室規模化了之后，企業才會考慮。而現在，《計算機化系統》附錄明確要求對每套計算機化系統進行驗證，這將大大增加單機版色譜系統的驗證成本。比如，如果一家企業的實驗室有10套色譜系統，就意味著需要做10次驗證，每一臺儀器都需要作為獨立系統逐一進行計算機系統驗證。而一套網絡版軟件可接入多套儀器，只在第一次部署的時候產生驗證成本。未來再接入新儀器時，都只需對儀器硬件進行確認即可，無需再對軟件進行全面的重新驗證。這樣下來，單機版和網絡版的驗證成本可能相差數十倍。

　　這種情況下，網絡版軟件無疑將成為制藥企業滿足驗證要求的同時降低成本的有效途徑。沃特世Empower 3網絡版軟件可控制包括安捷倫、PE、島津、Thermo等在內的多家色譜系統，最大程度上將實驗室的計算機化系統數量和類型減至最低，幫助制藥企業擺脫單機版高昂的驗證成本，一勞永逸地解決色譜系統的計算機化系統驗證問題。

　　2. 數據的合規性與安全性

　　《計算機化系統》附錄明確表示電子數據是可以接受的。其實電子數據相比紙質數據，可以更完整地反應數據的狀態，包括：報告、儀器方法、積分方法、樣品序列、審計追蹤報告等。當電子數據變得越來越重要，它的合規性和安全性需要得到足夠的保障。

　　單機版軟件都會面臨一個物理安全性的問題，那就是數據都存儲于本地電腦，而電腦處于實驗室環境中，存在客觀的物理損壞、易被獲取等風險。普通的電腦硬盤也有一定的工作壽命，一旦硬盤損壞，數據將會丟失。而網絡版軟件采用服務器將原始數據存儲于更為安全的IT機房，并采用服務器的硬件鏡像技術，確保了數據的物理安全性。此外，通過服務器可以實現數據的自動備份，并且可以將備份周期從原來的一個月或半年提高到每天，顯著提高了便利性和效率。

　　除了確保電子數據的物理安全性，數據的邏輯安全性也要得到保障。所謂的邏輯安全性，即是通過軟件自身的權限控制對數據的訪問、錄入、修改和刪除等操作，確保不被人為誤操作或有意的篡改行為而影響數據安全。Empower 3網絡版軟件基于Oracle數據庫而開發，具有嚴謹詳細的權限控制功能，通過權限控制使用戶無法對儀器方法、積分方法和原始數據等進行篡改或刪除，確保了數據的邏輯安全性。

圖1. 通過Empower 3軟件指導，管理員可確保該系統配置符合GxP和21 CFR Part 11的規定。

　　預期影響二：計算機化系統驗證需求顯著增長

　　計算機化系統驗證比較耗時且操作復雜，需要多領域的專家花費大量時間去完成。沃特世從歐洲ISPE制藥工程協會聘請了資深的驗證咨詢顧問(GAMP5指南的編輯之一)，為國內企業提供全套專業的合規性和驗證(Computer System Validation, CSV)服務，可協助廣大用戶順利完成驗證工作，使系統盡快投入運行，并滿足法規要求。

　　預期影響三：數據歸檔和備份需求顯著增加

　　前面提到Empower 3網絡版軟件可以解決色譜數據的安全性、合規性和備份問題。那么，對于非色譜類儀器，如何解決它們的數據管理問題?

　　根據《計算機化系統》附錄的要求，除了色譜類(LC和GC)數據，實驗室也要確保非色譜類數據的安全性和合規性，比如質譜、紅外、核磁等儀器。對于這些無法通過Empower網絡版軟件控制的系統，沃特世提供另一種數據管理解決方案——NuGenesis SDMS科學數據管理系統，它可以自動采集、編目原始數據和報告數據，將來自任何儀器的原始數據歸檔至安全、可靠的Oracle數據庫中，符合電子記錄和電子簽名的規定等，最終幫助企業滿足法規要求。

　　1. 數據備份、歸檔

　　CFDA的《計算機化系統》法規附錄里強調了電子數據的備份和歸檔的重要性，不論是以電子數據作為主數據，還是紙質打印件作為主數據。而FDA也認為，完整、準確的數據副本非常重要，因為紙質打印件已不再適合代替電子數據。NuGenesis SDMS以Oracle作為底層數據庫，可以自動、準確地采集原始數據和報告數據，并歸檔到數據庫中;可對數據的變化進行追蹤，并將每一次變化保存到數據庫，保護其不被篡改。相比其他備份軟件采用的固定備份周期，如：每天一次或每周一次，NuGenesis SDMS對數據進行實時備份，顯著降低了故障發生時的數據丟失率。

　　2. 審計追蹤

　　通過“審計追蹤”功能，可追蹤對數據的訪問的更改，是維護系統安全的關鍵。審計追蹤不完整或缺失會影響數據的完整性，甚至影響產品質量。從過去的審查案例中可以看到，通過審計追蹤可以有效發現是否有數據操縱行為發生。而當在審查過程中發現數據偏差時，審計追蹤顯得尤為重要。

　　NuGenesis科學數據管理系統(SDMS)審計追蹤自動生成，能夠為所有非色譜類系統提供：

　　– 采集所有歷史信息(人員、時間、內容)，包括任何數據的插入、對元數據的修改、記錄副本及刪除等動作。

　　– 不允許更改數據本身

　　– 追溯用戶權限的修改

　　– 識別無效或已修改的記錄

　　– 能夠對所有原始數據和報告數據進行校驗確認，保護系統內的數據免遭修改。

　　這些功能大大降低了信息丟失或修改的風險，保持記錄的完整性。當面臨審計要求、要提供客觀證據時，可以從在線NuGenesis SDMS數據庫中快速、方便地找到證明文檔，而無需人工翻查紙質打印報告，顯著提高了效率。

　　3. 電子審批

　　《計算機化系統》附錄明確認可電子數據和電子簽名，這意味著原始數據可以不用像以往那樣打印出來再簽名，直接對電子數據進行簽名是合規的。在不久的將來，制藥企業或將由傳統的純紙質記錄逐漸轉向更為靈活的電子數據和信息環境。如果企業決定采用電子審批，那么同樣的，Empower網絡版軟件可以快速、方便地解決色譜類儀器的電子簽名;而對于實驗室中的非色譜類儀器，同樣可以交給NuGenesis SDMS去解決它們的電子審批過程。

　　雖然《計算機化系統》附錄并沒有明確電子簽名的相應法規，但從NuGenesis SDMS在滿足21 CFR Part 11對電子簽名的要求中可以看出，它可以提供一系列功能，滿足Part 11對電子簽名的要求。

　　– 簽名的顯示——NuGenesis SDMS中的電子簽名可顯示：1)簽名者的完整印刷體姓名;2)執行簽名的日期和時間;3)簽名的含義(復核、審批、授權、職責)。在簽署記錄時，這些都是必需要素。此外，NuGenesis SDMS可防止電子簽名被重新分配和使用，不允許在應用電子記錄后刪除該電子記錄中的簽名信息，確保了電子簽名的唯一性。

　　– 簽名/記錄鏈接——NuGenesis SDMS能夠在電子簽名和原始電子記錄間建立無法破壞的鏈接，確保簽名無法被刪除、復制或轉移。

　　以上僅列出了NuGenesis SDMS的幾項關鍵功能，幫助制藥企業輕松、可靠地管理非色譜類儀器數據，滿足合規性要求。

　　如您對法規、軟件、驗證等有任何問題，歡迎發送郵件至yong_jin@waters.com，沃特世信息學專家將為您解答，感謝您的關注。