藥品微生物控制的過程之重

　　不少人還記得2006年那場震驚全國的“欣弗事件”。由于安徽華源生物藥業有限公司違規生產，未按批準的工藝參數對欣弗注射液進行滅菌，造成11名患者死亡，影響至今余震不斷。這就是藥品微生物控制環節出現環節導致的慘痛悲劇。

　　 經歷了多次藥品微生物控制引發的醫療事件，藥品微生物檢驗和檢定方法馬上將發生重大變化——在即將于12月1日起正式實施的新《中華人民共和國藥典》中，著重解決了藥品微生物相關檢查方法，以及微生物限度標準與歐美等藥典的協調統一問題。就此，多位專家在接受采訪時指出，要面對藥品微生物污染控制中的挑戰與革新，建立強有力的微生物過程控制程序是關鍵。

　　 微生物大風險

　　 不少人還記得2006年那場震驚全國的“欣弗事件”。由于安徽華源生物藥業有限公司違規生產，未按批準的工藝參數對欣弗注射液進行滅菌，造成11名患者死亡，影響至今余震不斷。

　　 “欣弗事件”之后4年，“刺五加事件”再一次刺痛了人們的神經。云南6名患者在使用黑龍江完達山制藥廠生產的刺五加注射液之后出現嚴重不良反應，其中3例死亡。出現問題的原因是涉事藥品受雨水浸泡后被細菌污染。

　　 中國食品藥品檢定研究院研究員胡昌勤表示，在控制藥品微生物方面，盡管世界各國已經付出過慘重代價，在技術上也已取得重大突破，但稍有不慎，悲劇仍可能重演。不僅如此，我國獨具特色的中藥注射液由于缺乏原材料標準，是典型的“高風險”產品，因而藥品微生物控制在我國意義尤為重大。

　　 廣州百特僑光醫療用品有限公司質量負責人姚艷平指出，一系列重大藥害事件使藥品微生物污染控制受到了前所未有的關注。人們意識到，微生物污染不僅會導致藥品的藥效降低、失效，甚至可能使病人失去生命。因此，如何降低藥品的微生物污染風險，成了制藥行業必須嚴肅思考的問題。

　　 多年來，制藥行業一直致力于生產出安全可控的“無菌產品”，然而因為種種原因，這個目標的實現至今仍挑戰重重。

　　 藥品檢驗挑戰重重

　　 在所有涉及微生物安全控制的領域里，藥品行業有著一定的特殊性。

　　 在藥品的生產過程中，有很多道工藝可對微生物產生控制作用。此外，藥品中的環境往往也并不適合微生物生長。因此，殘存在藥品中的微生物通常是一些處于休眠狀態的芽孢。這樣的藥品進入人體內環境后，隨著藥物分解，原本靜息的微生物就可能復蘇、繁殖，并造成人體感染。

　　 這種情況的危險之處在于，那些潛藏在藥品中、既不活動也不繁殖的微生物很難被檢測出來。尤其當藥品本身含有抗生素成分時，除非把抗生素完全降解，否則即便存在微生物污染，也無法成功檢出。此外，芽孢是微生物為渡過不良環境而產生的一種抗逆性極強的構造，這也大大增加了滅菌難度，影響了滅菌效果。

　　 以往藥品微生物行業之所以遇到很多問題，一個重要原因就是忽視了藥品檢驗自身的特點。中國食品藥品檢定研究院化藥所微生物檢測室副主任馬仕洪認為，制藥行業工作人員的思維很容易受到食品和環境微生物管理模式的影響，這不利于提升專門的藥品微生物控制技術。

　　 “藥品微生物檢驗天然存在一定的局限性。”華瑞制藥公司微生物質控部經理崔強說，“微生物繁殖、擴散的特性使其在藥品中的存在數量和分布空間總在不斷變化。顯然，常用的抽樣檢查很難如實反映整體情況。”

　　 過程控制是關鍵

　　 針對藥品微生物檢驗所面臨的挑戰，馬仕洪認為解決之道在于實現從終產品檢驗到過程控制的轉變。也就是說，對微生物污染的監管、控制，應當放眼藥品生產的整個生命周期，從源頭的原料、輔料抓起，并進而關注整個工藝流程。

　　 鑒于目前無菌測試受到抽樣概率的限制，并不能真正反映產品是否無菌，馬仕洪呼吁，產品的無菌保證應該通過滅菌工藝或無菌工藝的驗證來得到。“要實現這種驗證，目前最需要的是一套強有力的微生物控制程序。”姚艷平說。

　　 那么，這個程序應該包含哪些要素呢？姚艷平列舉了工作人員、生產材料、設施設備、工藝設計及過程、數據審核及過程監控等方面。其中，她認為“人”的因素非常關鍵。

　　 “操作人員是生產過程中的最大污染源。”姚艷平說。為避免人為引起的微生物污染事故，生產企業必須遴選具備專業知識并經過適當培訓的工作人員。此外，即便是熟練的老員工，也可能由于缺乏安全意識而偏離良好的操作規范。她建議企業通過制度化的知識，而非口口相傳的“經驗”來規避員工長期養成的不良習慣。

　　 此外，由于原材料是中藥制劑中重要的污染源之一，姚艷平建議，應當建立可靠的供應商質量管理程序，執行嚴格的原料微生物限度測試。此外，原材料在使用前的儲存狀態必須受到嚴格控制。

　　 “細節決定微生物控制的成敗，決定藥品品質的優劣。”專家表示，在涉及微生物和醫藥的領域里，考慮再多也不為過。