Nature子刊：基因測序揭示12種癌癥的遺傳易感性

　　12月22日《NatureCommunications》雜志上的一項研究闡述了12種癌癥的遺傳性，意外發現胃癌遺傳概率與乳腺癌等同，同時還揭示了乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2突變對其他癌癥的影響。

　　12種癌癥的遺傳性（遺傳性易感性）

　　長期以來，眾所周知癌癥的部分風險因素為遺傳，且遺傳突變在不同腫瘤中的重要性也不一致。華盛頓大學醫學院研究人員析了4000多個癌癥病例的基因信息，以研究癌癥的遺傳性。這些4000多個病例均來自美國國立衛生研究院（NIH）組織的癌癥基因組圖譜項目。

　　過去的癌癥基因組研究主要是比較健康組織與癌變組織的測序結果，幫助研究人員確定哪些基因在癌癥的發展過程中扮演重要的角色，但這種分析不能區分遺傳突變是天生的還是后天形成的。

　　為了梳理癌癥的遺傳分量，研究人員在該研究中加入了包含患者胚胎信息的正常細胞相關測序數據的分析。患者生殖細胞系來自于父母，可揭示先天性的遺傳信息，判斷與癌癥相關的突變是否與生俱來。

　　本文資深作者，華盛頓大學McDonnell基因研究所醫學教授LiDing博士說，“總體而言，我們已經知道卵巢癌和乳腺癌有一個重要的遺傳因素，但其他類型的癌癥，如急性髓系白血病、肺癌等的遺傳性小一些。”

　　研究人員在所有的分析病例中尋找已知的與癌癥相關的罕見生殖系突變。若出生時其中一個親本的一個基因中的一個拷貝發生了突變，來自另一個親本的正常拷貝通常可將該缺陷掩蓋，但攜帶這種突變的個體更容易受到“第二次攻擊”，隨著年齡的增長，正常拷貝的基因發生突變的風險值越高。

　　在與癌癥相關的已知的114個基因中，研究人員發現了12種癌癥的種系突變，但突變頻率取決于癌癥的類型。研究人員專注于一種稱為“截斷（truncation）”的突變類型，因為大部分的截短基因（truncatedgene）是不發揮功能的。這12種癌癥的遺傳性如下表所示：

　　LUNG1為肺鱗狀細胞癌，LUNG2為肺腺癌

　　在本次調查中，19%的卵巢癌病例攜帶罕見的生殖系“截斷”突變，相比之下，僅有4%的急性髓系白血病患者攜帶這種突變，同時研究人員發現胃癌患者攜帶這種突變的概率為11%，與乳腺癌患者相當。該研究結果可提高癌癥風險基因檢測的準確性。

　　乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2可能影響其他癌癥的形成

　　BRCA1和BRCA2基因對DNA修復很重要，且一直以來被認為與乳腺癌風險相關，但該研究揭示了這兩個基因可能有更廣泛的影響。

　　“我們發現大量的BRCA1和BRCA2基因生殖系’截斷’突變發生于乳腺癌以外的腫瘤，包括胃癌和前列腺癌”，Ding說，“這表明我們應注意這兩個基因可能潛在地參與了其他類型癌癥的發展。BRCA1基因發生生殖系截斷突變的患者，90%的BRCA1截斷突變在腫瘤組織中擴增，且與癌癥類型無關。”

　　對已知乳腺癌風險高的女性進行BRCA1和BRCA2基因檢測可提供重要的預防信息。例如，當基因型正常時乳腺癌遺傳風險值不會升高，但如果其中一個基因發生了一些可使另外一個基因失效的突變，那么乳腺癌風險會大大增加。

　　突變的類型多種多樣，基因測序還可揭示這些基因突變的許多未知結果，且目前這些突變對癌癥風險的影響也是無法預測的。為了弄清臨床實踐中的灰色地帶，Ding及其同事俄亥俄州立大學計算機生物學和生物信息學家JeffreyParvin博士和華盛頓大學醫學教授FengChen博士研究了BRAC1基因中意義不明確的68個種系非截斷突變體。對于每一種突變，研究人員均測試了BRAC1蛋白如何執行其DNA修復的功能，結果發現其中6個突變體表現出了完全截斷效應——使基因完全失效，且這些突變在腫瘤中含量非常豐富，在癌癥發展中可能扮演著不同的角色。

　　Ding表示，“揭示這六個未知突變的臨床意義非常重要（實際上它們是導致基因功能喪失的突變）。但同時我想強調結果的對比性，許多類型的突變（至少在我們的研究中）是中性的，我們想將其識別出來使衛生保健提供者能給患者提出更好的建議。但將此研究結果納入臨床之前還需更多的研究來證實。”