Cell：揭秘轉錄因子如何相互作用制造心臟

　　刊登于Cell雜志上的一項研究報告中，來自格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）的科學家們近日通過研究發現三種轉錄因子可以彼此相互作用，并且同基因組相互作用從而影響胚胎心臟的形成，如果沒有這些蛋白質（轉錄因子）的相互作用就會引發新生兒出現嚴重的先天性心臟缺損；通過理解心臟發育期間這些轉錄因子的工作機制，研究人員或許就可以開發出治療心臟疾病的新方法。

　　在胚胎形成期間，轉錄因子可以指導細胞中基因的表達和關閉，從而控制細胞形成的器官類型，文章中研究者通過追蹤對心臟發育非常關鍵的三種轉錄因子NKX2-5， TBX5和 GATA4，他們首次揭示了這三種轉錄因子在基因組和物理水平上的相互作用機制，而且調節這些蛋白的基因發生突變往往會引發先天性的心臟疾病。為了檢測發育期間這些轉錄因子相互作用的方式，研究人員創建了缺失一種或兩種轉錄因子的小鼠胚胎，當胚胎缺失兩種轉錄因子時，其幾乎就沒有心臟了，這就充分說明了這些轉錄因子的重要性。

　　隨后研究人員創建了缺失相同轉錄因子的心肌細胞，來調查轉錄因子的相互作用如何影響基因表達，結果表明，轉錄因子就好像青少年談戀愛一樣，一個人能對另一個人產生巨大的影響，如果其一旦分開就會各自出現大麻煩；而在基因組上轉錄因子也會緊挨著，其中一個轉錄因子需要另一個才能夠同DNA相結合。研究者Luis Luna-Zurita博士表示，轉錄因子不得不團結在一起，其不僅對于開啟基因表達非常關鍵，而且轉錄因子的相互作用可以保證其不進入到錯誤的位點來開啟一些本不該開啟的基因的表達。

　　隨后研究人員培養出的轉錄因子在基因組上相互結合的晶體結構，這種晶體結構揭示了，蛋白質在基因組上不僅可以彼此靠近，而且其在物理上可以進行“接觸”，就好像兩個人坐在長椅上手牽著手。研究者Christoph Muller表示，精細的晶體學結構分析表明TBX5和NKX2-5之間存在直接的物理性接觸，而且DNA在介導兩種轉錄因子相互作用上扮演著比較活躍的角色。

　　最后研究者指出，本文研究對于先天性和成體心臟病發病機理的闡釋具有重要的意義，引發先天性心臟病的基因突變通常會降低轉錄因子一半的水平，而且這些轉錄因子的水平可以幫助確定哪些基因在細胞中是處于開啟的狀態，而其它引發心臟功能缺失的基因突變或許也會影響到這些轉錄因子的功能。后期研究者還將繼續通過更為深入的研究來尋找影響基因調節，并且可以逆轉轉錄因子缺失引發的嚴重心臟問題的新型小分子藥物。