兒童癌癥：一份家族的“遺產”

　　腫瘤學家希望，至少一些關于先天癌癥風險的新發現能夠帶來更好的治療方法。

　　一個年輕的家庭里有兩個癌癥病例，這或者是運氣太壞，或者是有著更深層次的聯系。故事發生在美國田納西州年輕的兒科腫瘤醫生Michael Walsh在圣朱迪兒童研究醫院照料一名男孩時，這名男孩并未對標準療法產生預期反應，表明他罹患的白血病類型非常罕見。疑慮之下，Walsh詢問了該家庭的病史，他非常震驚地了解到，這名男孩的父親兩三年前在31歲時死于腦癌。

　　Walsh對孩子進行了皮膚活體組織檢查，并聯系了得克薩斯州休斯頓安德森癌癥研究中心，孩子的父親曾在那里接受治療。他從那里跟蹤到了該機構庫存的這名父親的腦部非癌變組織。父子正常細胞DNA測序表明，一個有缺陷的基因P53產生了隔代相傳。對DNA修復極為關鍵的基因P53是臭名昭著的致癌因子。該基因突變會導致李-佛美尼癥候群，使很多人傾向于罹患各種兒科和成人癌癥。然而，這名男孩的敗血癥種類卻不在該名單之中。“是這個因素導致男孩罹患癌癥嗎？”現在紐約市紀念斯隆凱特琳癌癥中心工作的Walsh仍然感到好奇，“感覺像是如此……但是我們也不敢確定。”

　　現在，對年輕癌癥患者DNA進行的深入研究表明，相當多的兒童癌癥可能根植于遺傳基因，或是這些基因遍及到每個細胞后造成的突變，而不是出生后不斷累積以及讓細胞變得有害的反常基因事件。

　　難以發現

　　兒科治療生存率的上升被認為是更廣泛的“抗癌戰爭”的閃亮一筆，但是其中絕大多數的成功案例僅包括最普通的兒童白血病與未擴散的固體腫瘤。在很多兒科癌癥中，生存率已經趨于平穩。“我們的確需要用新技術和新生物視角提高治愈率。”密歇根大學和莫特兒童醫院兒科腫瘤專家Rajen Mody說。

　　認為這種DNA蘊藏著答案是有一定原因的。醫生通常認為癌癥的觸手會通過被感染的兒童在家族中蔓延。Mody是首批探索先天突變的研究人員之一。2011年，他認識了密歇根大學病理學家Arul Chinnaiyan，后者當時正在探索在成年人癌癥患者中進行基因測序的一種新方法。Chinnaiyan把患有前列腺癌的男性腫瘤DNA測序及其正常細胞DNA相對比，探索是否可以借此深入了解患者的疾病。Mody希望對兒科患者進行同樣的分析。“現在時機已經來了，讓我們試試這種方法吧。”他告訴Chinnaiyan。

　　他們招募了102名青少年患者，其中大多數符合Mody看到的典型病例：這些兒童或青少年的癌癥已經擴散，而且這些疾病不能對標準療法產生反應。這些青少年平均年齡為10歲半，該團隊對每名患者投資5000美元檢測了他們的“外顯子組”——在癌癥細胞和健康細胞中制造蛋白的DNA。Mody等人去年9月在發表于《美國醫學會雜志》的文章中稱，其中有10%的青少年患者在出生時就存在癌癥基因突變，但是有時一些突變和這些患者病情之間的關系相去甚遠。

　　而且這種十字交叉的癌癥基因在一些年齡更長一些的患者中也在顯現。2015年11月，一個研究團隊在《美國醫學會雜志—腫瘤學》上報告稱，在1566名晚期癌癥患者中，有12%~15%患者的健康細胞存在基因突變。患有胃癌、神經內分泌瘤、惡性毒瘤的患者同時存在乳腺癌突變基因BRCA1或BRCA2。患有結腸癌的患者存在大量網織空細胞突變，這種病情通常存在于那些傾向于甲狀腺腫瘤的人群中。Nichols指出：“在常規療法下，一些癌癥患者的基因突變可能從未被檢查出來。”

　　當前，這些出乎醫學家預料的基因突變意味著什么仍然不清楚。“我們要對患者說些什么呢？”馬里蘭州貝塞斯達國家癌癥研究所兒科腫瘤醫生Stephen Chanock說，他認為更深入地認識這種病情的一個方法是回到實驗室，通過培養皿或是老鼠進行實驗，從而了解在一些特殊癌癥病例中，特定的基因突變是否會讓細胞變得更加脆弱；另外一種方法就是積累更多臨床案例。

　　暗中潛伏

　　對于一些家庭來說，得知遺傳基因突變可能導致兒童罹患癌癥會讓他們寢食難安。“一開始我會想，我不需要有這種壓力。然后你會產生一種內疚感，開始想‘是我把這種病傳給了我的孩子’。”密西西比州一名律師Amanda Seymour說。去年春天，她8歲的女兒Claudia被檢測出橫紋肌肉瘤（一種軟組織癌癥），她企圖說服自己不要為此事太自責，隨后她還是去咨詢了一名遺傳學顧問。

　　她的家族中好幾輩人都存在甲狀腺癌病史，這一遺傳模式非常明顯，其家族在上世紀80年代還是一篇論文的研究對象。為此，Seymour切除了良性的甲狀腺增生，她的另外兩名兄弟姐妹也是如此，而她44歲的姐姐曾在3歲時就被檢查出患有甲狀腺癌。加上她有一位堂兄妹在兒童時期曾發生腎功能失調疾病，這一切讓這名遺傳學顧問認為，Claudia應該進行DICER1突變檢測，這樣可以預先處理特定種類的良性和惡性腫瘤。最終，Claudia的檢測結果顯示呈陽性，像意料之中的一樣，Seymour的檢測結果也是如此。

　　然而，兒童罹患的看似遺傳的基因突變并不一定都有著明顯的家族病史。去年11月，圣朱迪兒童醫院報告了一項對1100多名兒童同生群的研究。該研究對這些兒童的腫瘤和非腫瘤細胞進行了DNA測序，發現8.5%的患病兒童的正常細胞存在潛在的有害癌癥基因突變。然而，那些兒童中僅有40%可以查證存在家族史或是有罹患癌癥的親人。這種情況怎么可能發生呢？

　　一種解釋是這些突變可能是新發的，當兒童患病后自發形成的。Schiffman還提出了另一種推測：醫生在收集家族史方面所做的工作可能存在漏洞，他們可能對數代同堂的大家庭敲響的警鐘充耳不聞。新的DNA測序“傳遞的信息”是，每一名罹患癌癥的兒童都應該具備詳細的診斷歷史。但是家族史卻是不斷變化的，隨著時間的發展，原本十分陽光明媚、沒有基因變異的家族史可能會發生變化。“我的一名患者的情況就是這樣。”加拿大多倫多兒童醫院的Malkin說。

　　最終，那些原來甚至毫無瑕疵的家族史也不能排除在其基因中潛伏著變異，并在后來導致疾病。得克薩斯州兒童醫院遺傳學家Sharon Plon說，現在的家庭規模比以往已大幅縮水，這意味著一種可能導致癌癥的基因突變有30%的幾率可能永遠不會對一個單一家庭露出利齒。

　　跟蹤研究

　　大約3年前，在Plon和腦癌醫學家Parson的孩子被檢測出罹患固體腫瘤兩月之后，他們開始與得克薩斯州的兒童患者家庭進行聯系。作為BASIC3研究項目的一部分，每名兒童得到了檢測腫瘤和非腫瘤細胞DNA的機會。隨后，兩人又向前走了一步，除了研究患者及其家人之外，他們還招募了一些醫生，了解腫瘤醫生在得到一些疑難的基因檢測結果時會如何向患者家人反饋。

　　基因測序表明，一些罹患癌癥兒童的正常細胞潛伏著一些基因突變，而這些突變與一些不同的成年人癌癥病例存在關聯。科學家在嘗試理解這些基因變異是否可能解釋兒童患癌原因，還是它們在很大程度上完全與兒童患癌不相干。

　　醫生和遺傳顧問正在分享的不只是癌癥發病誘因突變，這些突變不一定加劇兒童的病情。他們還在提供與癌癥不相關的基因檢測結果，從而為治療或監測病情提供幫助。家人也會知道他們的孩子是否患有“未知重要變異”的癌癥基因。現在，很多兒科癌癥患者中的遺傳變異之所以能夠發現，是因為醫生懷疑他們存在像Claudia一樣的家族史，同樣也是得益于諸如Plon等研究人員的工作。

　　腫瘤學家希望，至少一些關于先天癌癥風險的新發現能夠帶來更好的治療方法，現在已經有一種治療攜帶BRCA基因突變的晚期乳腺癌的藥物獲批。為了加速推進相關科學研究，由美國國家癌癥研究所資助的一項名為兒科MATCH的計劃，已經開始在190多個美國醫學研究中心鋪開，該計劃將向罹患癌癥的兒童提供腫瘤及非腫瘤DNA測序，旨在提供分子層面的療法，很多家庭可能會受益于這些基因檢測和監控。