PNAS：癌細胞如何逃避免疫系統？

　　在正常情況下，免疫系統可識別并成功對抗癌細胞，從而隨著它們的發展消除它們。然而，有時候這個過程會發生故障，從而形成腫瘤，現在，我們知道了其中的原因。美國德克薩斯農工大學健康科學中心的研究人員發現，當癌細胞能夠阻止一個基因（被稱為NLRC5）的功能時，它們就能夠逃避免疫系統，并進行增殖，相關研究結果發表在5月9日的《PNAS》雜志。

　　本文通訊作者、德克薩斯農工大學醫學院的Koichi Kobayashi教授指出：“我們發現了癌細胞逃避我們免疫系統并形成腫瘤的主要機制。”這一結果表明，NLRC5可作為癌癥病人生存和治療反應的一個新型生物標志物，也是新療法的一個潛在靶標。

　　Kobayashi說：“癌細胞就是因為基因變化而產生的，如基因突變或不同染色體的重組。正因為如此，所有癌細胞都有新的‘外源’基因，通常宿主T細胞將其檢測為腫瘤抗原。這種抗腫瘤系統運行得非常好。”

　　Kobayashi和他的同事們在幾年前發現，NLRC5可調節主要組織相容性復合體(MHC) I類基因。這些基因編碼細胞表面的分子，呈現外來蛋白質的片段——例如來自病毒或細菌的蛋白。這些蛋白片段可通知一部分免疫系統，稱為細胞毒性T細胞，從而引發來自免疫系統的一種即刻反應，對抗這種特定的外來抗原。

　　這項研究的新發現在于，相同的系統應該努力摧毀癌細胞，但有時它們能找到一種方法來禁用NLRC5基因，從而使它們逃避免疫系統，并形成腫瘤。該論文的第一作者、Kobayashi實驗室的Sayuri Yoshihama博士指出：“如果MHC I類抗原呈現并不起作用，癌細胞將不會被T細胞殺死。我們發現，在癌癥中各種機制減少了NLRC5的功能和表達，結果是，腫瘤細胞的免疫逃避。”

　　事實上，基于The Cancer Genome Atlas (TCGA)數據庫中7747份實體腫瘤患者的活體組織檢查，這個NLRC5基因的表達，是與各種癌癥患者的生存率高度相關的，特別是黑色素瘤、直腸癌、膀胱癌、宮頸癌和頭頸癌，生存時間更長的患者傾向于有更多的NLRC5表達。其中，黑素瘤和膀胱癌表現出最顯著的差異，NLRC5低表達的患者組，5年存活率為36%，而在NLRC5高表達的患者組中，這個比例為34%。

　　Kobayashi說：“有了NLRC5作為癌癥的一個重要生物標志物，我們最終可以預測癌癥患者可以存活多久，以及癌癥治療對他們的效果如何。”這可能對黑色素瘤患者有重要的意義，因為NLRC5變異率相對較高，并且，因為它的表達水平，能夠高度預測這種癌癥患者的生存率。

　　該研究小組計劃繼續研究NLRC5在癌癥中的作用，積極發展這一成果相關技術的商業化。臨時ZL申請已經提交，并基于NLRC5表達水平開發和驗證一種測試，用來預測癌癥患者的生存率和治療反應，目前這些工作正在進行當中。希望在于，這種測試將為衛生保健提供者增添一種工具，用于確定癌癥患者的最佳治療策略，以消除昂貴的無益療法的負擔。

　　最終，Kobayashi和他的團隊希望，這一發現也可能給癌癥帶來新的治療策略。Kobayashi說：“如果我們能調節NLRC5的激活或其表達水平，這可能是一種新型的癌癥療法。幾年來，我們希望我們的研究可以確定潛在的候選藥物，可以增加NLRC5的水平，從而幫助我們自身的免疫系統來更好地對抗癌癥。”不過，他提出了謹慎的建議。這種逃避免疫系統的機制，不是被每個癌癥細胞利用，該研究仍然需要在動物模型中進行復制。

　　癌癥并不是唯一受免疫系統影響的奇怪疾病。Kobayashi之前在免疫功能和遺傳學方面的研究，都集中在炎癥性腸病，如克羅恩氏病。他們也致力于移植醫學研究，試圖確定為什么一些器官被新的宿主排斥。

　　Kobayashi說：“我們現在知道為什么癌細胞可以逃離我們的免疫系統。沒有其他的機制如同我們發現的機制一樣引人注目。我們設想NLRC5生物標志物可讓醫生評估和確定每名癌癥患者的最佳治療策略，從而為每年1200萬被診斷出患有癌癥的人，帶來更好的治療效果。”

　　腫瘤細胞已經演化出某種方式逃避免疫反應，在19世紀90年代，一名叫William Coley的外科醫生認為，某些細菌可以增強抗腫瘤免疫，他甚至用細菌提取物成功地治療癌癥患者。2015年2月在Cell子刊《Immunity》發表的一項研究表明，口腔病原菌具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）可保護多種腫瘤細胞不被免疫細胞殺死。這些研究結果將為人類癌癥的治療開辟新的途徑。相關閱讀：Immunity：細菌幫助腫瘤逃避免疫攻擊。

　　今年4月15日在《Cancer Research》雜志上發表的一項研究中，研究人員發現，將腫瘤細胞內免疫細胞上的一個睡眠開關切去，可喚醒細胞，并使免疫系統能夠出擊并破壞疾病。研究人員使用一種基因編輯技術——TALEN，將稱為PD-1的開關，從腫瘤內發現的T細胞中去除。他們發現，現在免疫系統能夠徹底摧毀癌細胞，癌細胞不再能控制T細胞。相關閱讀：用基因編輯阻止腫瘤免疫逃避。