追隨諾獎的腳步：細胞自噬基因缺陷引發疾病

　　2016諾貝爾生理/醫學獎頒給了細胞自噬這種重要的生物進程，近期來自北京大學醫學部，中科院生物物理所的研究人員報道了細胞自噬基因Epg5缺陷導致小鼠視網膜色素樣變的重要研究成果。

　　這一研究成果公布在Autophagy 雜志，文章的通訊作者是中科院生物物理所研究員張宏和北京大學醫學部基礎醫學院免疫學系教授陳英玉，第一作者為張宏課題組與北京大學聯合培養博士研究生苗廣艷。、

　　Epg5基因是中國科學院生物物理研究所張宏課題組之前利用秀麗隱桿線蟲進行遺傳篩選，發現的一個多細胞生物特有且高度保守的自噬基因。前期研究發現，Epg5基因缺陷導致小鼠細胞自噬活性降低，細胞自噬底物SQSTM1在神經系統大量累積，小鼠出現選擇性的大腦皮層第五層錐體神經元和脊髓運動神經元損傷。

　　在人類疾病研究中發現，EPG5基因隱性突變是導致人類Vici綜合征的重要原因。Vici綜合征是一種隱性遺傳的多系統紊亂疾病，主要特征是大腦胼胝體區發育不良，并伴有心肌癥、白內障、綜合免疫缺陷，以及皮膚和視網膜的神經退行性病變。

　　這項最新研究指出Epg5基因敲除小鼠除了選擇性的大腦皮層第五層錐體神經元和脊髓運動神經元退行性病變外，還與Vici綜合征病人一樣，Epg5基因敲除小鼠的視網膜也出現漸進性的視網膜神經退行性變化。表現為Epg5基因敲除小鼠隨年齡增長，視網膜的外核層和感光細胞層逐漸退化，視覺功能嚴重受損。這與視網膜色素樣變的臨床表征相符。

　　研究人員進一步研究發現，與野生型對照組相比，Epg5基因敲除小鼠視網膜外核層的細胞凋亡活性明顯增高，視網膜外核層凋亡的細胞數目明顯增多。同時，未折疊蛋白反應（UPR）相關基因的mRNA水平和蛋白質水平也明顯增高。因此，研究人員認為Epg5基因敲除小鼠視網膜的神經退行性病變可能與UPR激活的視網膜感光細胞層的細胞凋亡有關。

　　這一研究使用的Epg5基因敲除小鼠為開展視網膜色素樣變提供了研究的模型動物，同時也為揭示視網膜神經退行性病變的發病機制和未來可能的治療方法提供了新的視角。