2016中國生命科學領域十大進展公布

　　日前，中國科協生命科學學會聯合體組織18個成員學會推薦，由生命科學領域專家審核并評選出2016年度“中國生命科學領域十大進展”。

　　植物分枝激素獨腳金內酯的感知機制

植物分枝激素獨腳金內酯的感知機制示意圖

　　植物激素調控植物的繁衍生息，與人類生存環境和糧食安全息息相關。獨腳金內酯作為新型植物激素，調控植物分枝、決定植物株型、影響作物產量。清華大學謝道昕、饒子和及婁智勇等合作發現了獨腳金內酯的受體感知機制，揭示了“受體-配體”不可逆識別的新規律，發現受體D14參與激素活性分子的合成和不可逆結合、進而觸發信號傳導鏈，調控植物分枝。這一發現豐富了生物學領域過去百年建立的配體可逆地結合受體并循環地觸發傳導鏈的“配體-受體”識別理論，為創立生物受體與配體不可逆識別的新理論奠定了重要基礎，并對植物株型遺傳改良和寄生雜草防治具有重要指導作用。該工作發表于《自然》雜志（Nature，2016 ，536:469-474）。

　　線粒體呼吸鏈超級復合物的結構與功能

哺乳動物呼吸體三維結構

呼吸體電子傳遞及質子轉運途徑

　　呼吸作用是生命體最基礎的生命活動之一。由位于線粒體內膜的氧化磷酸化系統完成，為細胞提供能量。人類線粒體呼吸鏈氧化磷酸化系統異常會導致多種疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化、少年脊髓型共濟失調以及肌萎縮性脊髓側索硬化癥等。哺乳動物呼吸體是由包括44個膜蛋白在內的81個蛋白亞基（69種不同蛋白分子）所構成的分子量高達1.7兆道爾頓的超級膜蛋白分子機器。清華大學楊茂君研究組先后在《自然》（Nature， 2016， 537： 639–643）和《細胞》（Cell， 2016，167：1598–1609）雜志發文，報道了呼吸鏈超級復合物結構。該結構是目前所解析的最復雜的非對稱性膜蛋白超級分子機器的結構（圖A,B），為進一步理解哺乳動物呼吸鏈超級復合物的組織形式、分子機理以及治療細胞呼吸相關的疾病提供了重要的結構基礎。

　　組蛋白甲基化修飾在早期胚胎發育中的建立與調控

小鼠植入前胚胎的組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾動態變化圖譜

　　組蛋白修飾對基因表達與沉默發揮重要調控作用，在早期胚胎發育過程中, 異常的組蛋白修飾會導致胚胎發育停滯。哺乳動物植入前胚胎全基因組水平組蛋白修飾的建立與調控是發育生物學領域一個亟待解決的科學問題。同濟大學高紹榮團隊首次利用微量細胞染色體免疫共沉淀技術揭示了H3K4me3和H3K27me3兩種重要組蛋白修飾在早期胚胎中的分布特點以及對早期胚胎發育獨特的調控機制，發現寬的H3K4me3修飾在早期胚胎大量存在并在基因表達調控和胚胎發育第一次細胞命運決定中發揮重要作用。該成果發表在《自然》（Nature，2016,537：558-562）雜志上，其意義為揭示了組蛋白修飾在植入前胚胎發育以及早期細胞分化過程中的特異性調控模式，對研究胚胎發育異常、提高輔助生殖技術的成功率具有重要意義。

　　基于膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療新方法

膽固醇酯化酶ACAT1調控T細胞腫瘤殺傷過程示意圖

　　T細胞介導的腫瘤免疫治療是治療腫瘤的重要武器，在臨床上已取得了巨大的成功。但現有的基于信號轉導調控的腫瘤免疫治療手段只對部分病人有效，因此急需發展新的方法讓更多的病人受益。中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所許琛琦、李伯良與合作者從代謝調控這一全新的角度去研究T細胞腫瘤免疫反應。鑒定了膽固醇酯化酶ACAT1是調控腫瘤免疫應答的代謝檢查點，抑制其活性可以增強CD8+ T細胞的腫瘤殺傷能力。同時發現ACAT1抑制劑Avasimibe（輝瑞公司開發的用于治療動脈粥樣硬化的藥物，進行了III期臨床試驗），具有很好的抗腫瘤效應，并且能與現有的臨床藥物PD-1抗體進行聯合治療。該項研究開辟腫瘤免疫治療研究的一個全新領域；同時發現ACAT1這一藥物靶點及其小分子抑制劑的應用前景，發展了新的腫瘤免疫治療方法。該研究論文發表在《自然》（Nature，2016，531:651-655）雜志上。

　　內源性干細胞介導功能性晶狀體再生治療嬰幼兒白內障

　　中山大學中山眼科中心劉奕志教授帶領團隊，歷經18年研究，發現了晶狀體上皮干細胞；為了利用干細胞的再生潛能實現組織修復，設計并創建了一種新的微創白內障手術方法，保留了自體晶狀體干細胞及其再生的微環境，長出了功能性的晶狀體，已用于臨床治療嬰幼兒白內障，提高了患兒視力，降低了并發癥。該研究不僅為白內障治療提供了全新的策略，也首次實現了自體干細胞介導的實體組織器官的再生，開辟了組織再生及干細胞臨床應用的新方向。論文發表在《Nature》雜志（Nature， 2016，531：323-328）。

　　活性RAG型轉座子的發現揭示抗體V(D)J重組的起源

文昌魚ProtoRAG轉座子和脊椎動物RAG蛋白的功能比較

　　以免疫記憶與疫苗產生為核心的人類適應性免疫的關鍵機制就是RAG介導的抗體重排,所以,RAG基因的起源一直是免疫形成揭秘的關鍵問題。為此,諾貝爾獎獲得者利根川進(Tonegawa)1979年提出了轉座子起源假說,此后圍繞RAG的起源與功能，展開了激烈的學術爭論,直到該成果發表前, 轉座子起源假說并未得到證實，成為免疫學一個經典謎題。

　　北京中醫藥大學徐安龍研究組以有活化石之稱的文昌魚為研究對象，發現了具有介導V(D)J重排功能的原始RAG轉座子，證實了利根川進的假說。該發現不僅改寫免疫教科書中關于適應性免疫起源的觀點:將適應性免疫的起源由脊椎動物推前近1億年到無脊椎動物,而且可能為未來利用重排機制設計新的免疫抗體/基因提供嶄新的基因編輯思路和技術。相關研究論文發表在《細胞》 [Cell166(1):102—114，2016]上。

　　植物雌雄配子體識別的分子機制

　　受精需要精子和卵細胞的結合，而精子能否被及時的傳遞到卵子是受精的關鍵。在被子植物中，精子是通過花粉管來傳遞的，但花粉管是如何將精子傳遞到卵子的呢？這一問題是植物生殖生物學幾十年來關注的主要問題之一，這個過程也是植物生殖隔離及物種多樣性維持的重要因素之一。中科院遺傳發育所楊維才研究組首次分離了擬南芥中花粉管識別雌性吸引信號的受體蛋白復合體，并揭示了信號識別和激活的分子機制。通過轉基因手段將其中一個信號受體導入薺菜中，并與擬南芥進行雜交，轉基因薺菜的花粉管識別擬南芥胚囊的效率得到明顯提高。該研究通過基因工程手段建立了利用關鍵基因打破生殖隔離的方法，為克服雜交育種中雜交不親和性提供了重要理論依據。該研究成果發表在《自然》雜志上（Nature， 2016,531：241-4）。

　　精子tsRNAs可作為記憶載體介導獲得性性狀跨代遺傳

　　研究發現父親的某些獲得性性狀，如飲食誘導的代謝紊亂，可通過表觀遺傳的方式“記憶”在精子中并遺傳給下一代，這對人類健康和繁衍具有深遠的影響。中國科學院動物研究所周琪、段恩奎與上海生命科學研究院營養科學研究所翟琦巍研究員合作團隊基于父系高脂飲食小鼠模型，發現精子中一類來源于tRNA的小RNA (tsRNAs) 在高脂飲食下表達譜和RNA修飾譜均發生顯著改變，且將高脂小鼠精子中的tsRNAs片段注射到正常受精卵內可誘導F1代產生代謝性疾病。tsRNAs進入受精卵后可導致早期胚胎及后代小鼠胰島中代謝通路基因發生顯著改變。本研究從精子RNA角度，為研究獲得性性狀跨代遺傳開拓了全新的視角，提出精子tsRNAs是一類新的父本表觀遺傳因子，可介導獲得性代謝疾病的跨代遺傳。文章發表后被國際重要刊物廣泛引用和評價，也引起國際各大媒體的關注。該論文發表在《科學》（Science，2016，351(6271): 397—400 ）上。

　　MECP2轉基因猴的類自閉癥行為表征與種系傳遞

MECP2轉基因猴表現出類人類自閉癥的刻板行為與社交障礙等行為

　　中國科學院上海神經科學研究所仇子龍研究員等通過構建攜帶人類自閉癥基因MECP2的轉基因猴模型及對MECP2轉基因猴進行分子遺傳學與行為學分析，發現MECP2轉基因猴表現出類人類自閉癥的刻板行為與社交障礙等行為。此研究首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長類動物模型，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預方法提供了重要基礎。

　　在該研究中，研究人員通過精巢異種移植，將幼年食蟹猴的精巢移植到裸鼠的背部，實現了食蟹猴精巢提早成熟，并利用移植精巢組織內生成的精子成功獲得了健康的F1代MECP2轉基因食蟹猴后代。該工作加速了食蟹猴的精子生成速度，縮短了食蟹猴的繁殖周期，對于推動非人靈長類動物模型的應用具有重大意義。該研究成果發表于《自然》（Nature， 2016，530：98–102）雜志上。

　　埃博拉病毒入侵機制研究

埃博拉病毒入侵宿主細胞模式圖（左）博拉病毒表面激活態糖蛋白GPcl與其宿主的內吞體內受體NPC1的復合物三維結構圖（右）.

　　2014-15年暴發的埃博拉病毒疫情在西非國家造成了1萬余人死亡，引起了全人類社會的高度關注。此前，埃博拉病毒入侵宿主細胞的分子機制并不清楚。中國科學院微生物研究所高福團隊在國際上率先解析出埃博拉病毒表面激活態糖蛋白與宿主細胞內吞體膜受體NPC1腔內結構域C的復合物三維結構，闡明兩者如同“鎖鑰”的相互作用模式，從分子水平闡釋了一種新的囊膜病毒膜融合激發機制（第五種機制），成為近年來國際病毒學領域的一大突破。該研究為抗病毒藥物設計提供了新靶點，加深了人們對埃博拉病毒入侵機制的認識，為應對埃博拉病毒病疫情及防控提供重要的理論基礎。研究成果在《細胞》（Cell，2016， 167：1511–1524）雜志上發表。