梳理利用白色脂肪棕色化治療肥胖最新進展

　　哺乳動物（包括人類和小鼠）具有兩種截然不同的脂肪，白色脂肪和棕色脂肪。棕色脂肪的形態和功能有所不同，人體內的棕色脂肪分為兩類，典型的棕色脂肪（Brown Adipose）和米色脂肪（beige Adipose）。白色脂肪細胞內塞滿了脂肪分子（以甘油三酯的形式）用來儲存能量以備不時之需，而白色脂肪過多就會導致肥胖、胰島素抵抗性、代謝綜合征和2型糖尿病等疾病。

　　棕色脂肪細胞在兒童體內比較常見，成人體內的棕色脂肪細胞就少得多，棕色脂肪細胞能夠燃燒儲存為脂肪的能量，同時消耗葡萄糖，因此能夠幫助機體適應寒冷環境，還有助于防止肥胖和糖尿病的發生。米色脂肪細胞也能燃燒能量，可以嵌入白色脂肪組織。由于這些脂肪在不同的疾病中扮演了重要的角色，因此受到了科學家們的關注。

　　棕色脂肪組織不僅是機體主要的產熱器官，也是能夠分泌信號因子激活脂肪和碳水化合物代謝的內分泌器官。根據一項最新的研究，這種特殊的脂肪組織具有內分泌功能能夠激活機體的脂質和糖代謝，有望成為肥胖等疾病的治療靶點。

　　盡管有一種普遍的誤解認為，肥胖并不是一種危及生命的疾病，但肥胖卻是引發很多致死性疾病的原因所在，目前臨床急需安全且有效的治療肥胖的療法。許多研究已經證明，將負責儲存脂肪的白色脂肪組織轉變為燃燒脂肪的棕色脂肪組織對于肥胖的治療具有非常明顯的作用，因此許多抗肥胖藥物通過促進上述過程達到治療肥胖的目的。

　　為此，小編針對近期利用將白色脂肪轉變成棕色脂肪（即白色脂肪棕色化）治療肥胖取得的進展，進行一篇盤點，以饗讀者。

　　1.Diabetes：肥大細胞促進季節性白色脂肪變棕色！

　　doi:10.2337/db16-1057

　　在冬天人體皮下白色脂肪組織（SC WAT）會增加棕色脂肪細胞基因的表達。對嚙齒動物的研究表明，在棕色脂肪細胞基因響應中有許多免疫介質是很重要的。近日，糖尿病領域權威雜志Diabetes上發表了一篇研究文章，研究人員在體型較瘦的人體上研究了SC WAT季節性棕色化響應。

　　研究人員測量了各種免疫細胞標記基因的表達，并且對基因表達數據進行了多變量分析，確定了預測1型解偶聯蛋白質（UCP1）的基因。意外的是，IL-4以及肥大細胞標記CPA3可以預測UCP1基因的表達。因此，研究人員調查了肥大細胞對脂肪細胞UCP1誘導的影響。TIB64肥大細胞通過釋放組胺和IL4對寒冷作出反應，這種介質刺激了脂肪細胞UCP1表達和3T3-L1介導的脂肪分解。

　　藥理阻斷肥大細胞脫顆粒可以有效地抑制肥大細胞釋放組胺，并且抑制條件培養基誘導的脂肪細胞UCP1基因轉錄。與此相一致的是，組胺受體拮抗劑撲爾敏可有效地抑制肥大細胞條件培養基誘導的脂肪細胞UCP1基因轉錄。

　　2.J Nucl Med：知道你的體內有多少棕色脂肪么？

　　doi:10.2967/jnumed.116.183988

　　和白色脂肪相比，棕色脂肪可以以極快的速度消耗糖類供能，迄今為止人們都認為人體棕色脂肪的比例很低。但是一項由慕尼黑工業大學（TUM）的研究人員進行的最新研究表明：人體棕色脂肪的比例比之前認為比例多3倍。因此，激活棕色脂肪的新型肥胖、糖尿病藥物可能是更有效的。

　　這項研究發表在Journal of Nuclear Medicine上，分析了超過1644名病人的3000份PET（正電子發射斷層造影術的縮寫、腫瘤學中常用的診斷方法之一）數據。PET掃描可以看見人體的代謝情況。由于腫瘤組織代謝通常比正常組織更活躍，因此PET掃描常用于確定是否有轉移灶存在。

　　棕色脂肪吸收大量的葡萄糖，因此可以通過掃描看到這個過程。可以想象，一個可以增加棕色脂肪活性的藥物可以幫助降低糖尿病病人的血糖。相似地，肥胖病人應該也可以通過棕色脂肪的高速能耗消除過量的體重——至少在一定程度上是這樣的。因此在這兩種情況下，藥物的療效可以在棕色脂肪中得到提升。

　　PET掃描數據還首次發現一些人的棕色脂肪更容易激活。此前研究已經表明女性有活化棕色脂肪的頻率更高。偏瘦的人群和年輕人棕色脂肪比例更高。此外，超重或者老年人的棕色脂肪活性有所降低。然而約1/5的人群的棕色脂肪活化的頻率更高。這些病人有50%的掃描顯示這些棕色脂肪處于活化狀態。

　　而一個最新發現可能將有助于解開這個謎題：研究人員首次發現棕色脂肪的活性受一個叫做肌酐清除率的因素影響，而肌酐清除率和腎功能相關。Fromme解釋道，“還需要進一步的基礎研究，但是我們有一個猜想，那就是有一些信號分子可能同時影響棕色脂肪和腎臟。”

　　3.Cell子刊：服用激活cGMP信號的藥物降低體重有戲！

　　doi:10.1016/j.celrep.2016.12.028

　　在一項新的研究中，來自德國波恩大學的研究人員在小鼠體內證實通過將不想要的白色脂肪細胞轉化為消耗能量的褐色脂肪細胞就能夠減掉超重的體重。這種有趣的方法也能夠被用來抵抗肥胖嗎？他們證實經常在體重超重的人體內發生的炎性反應會抑制這種類型的脂肪細胞轉換。然而，可能存在一種繞過這種抑制的起始點。相關研究結果發表在2017年1月3日那期Cell Reports期刊上，論文標題為“Interplay between Obesity-Induced Inflammation and cGMP Signaling in White Adipose Tissue”。

　　這些褐色脂肪細胞擁有非常高數量的線粒體：這些細胞能量工廠（即線粒體）通過將白色脂肪轉化為熱能而將它“燃燒掉”。結果就是：如果褐色脂肪細胞數量增加，那么這些小鼠顯著地減輕體重。

　　信使環鳥苷酸（cGMP）信號通路在這種脂肪轉換中發揮著重要的作用。這種褐色脂肪細胞依賴于cGMP。正如研究人員在小鼠體內開展的多項研究所證實的那樣，廣泛使用的活性成分西地那非或者一種治療肺動脈高血壓的藥物能夠被用來降低白色脂肪細胞的數量而有利于褐色脂肪細胞，因而像渦輪增壓器那樣加快脂肪燃燒。

　　他們給小鼠喂食高能量的食物，檢查它們的脂肪組織發生的變化。盡管肥胖小鼠的皮下脂肪幾乎沒有任何炎癥產生，而且cGMP信號通路大體上保持完整，但是對埋藏在深處的腹部脂肪來說，情形卻大為不同：因為顯著的體重增加，炎癥已擴散開來，而且作為脂肪燃燒的渦輪增壓器，cGMP信號通路基本上陷入停滯。因此腹部脂肪被認為比皮下脂肪更加危險，這是因為前者促發炎癥產生，而且能夠引發心血管疾病等有害的后果。根據波恩大學研究人員的最新研究結果，這也正是cGMP基本上被阻斷的地方。他們研究了炎癥以何種方式抑制cGMP信號通路，結果發現腫瘤壞死因子α（TNFα）在其中發揮著重要作用。炎癥因子TNFα抑制cGMP信號通路，因而阻斷白色脂肪細胞轉化為褐色脂肪細胞。

　　通過與來自德國萊比錫大學醫院和瑞典斯德哥爾摩卡羅琳斯卡研究所的研究人員合作，波恩大學研究人員利用人皮下脂肪和腹部脂肪樣品，發現類似的變化不僅存在于嚙齒類動物體內，而且也存在于人體內。盡管人類肥胖治療的應用仍然遙遙無期，但是這些結果指明了一種進一步開展研究的方向。

　　4.Gene Dev：打開棕色化開關 讓白色脂肪變棕色

　　doi:10.1101/gad.287953.116

　　脂肪細胞內一條信號途徑未來有望為肥胖治療提供一個新靶點。來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員在國際學術期刊Gene and Development上發表了他們的最新研究進展。該研究發現的信號途徑可以激活白色脂肪細胞內的“棕色化程序”，使其具有類似棕色脂肪細胞的功能。

　　研究人員發現在正常情況下白色脂肪細胞內的棕色化程序受到FLCN蛋白的抑制。FLCN與細胞內mTOR蛋白復合體協同發揮該功能，FLCN-mTOR之間的相互作用可以阻止TFE3蛋白進入細胞核導致棕色化程序處于關閉狀態。

　　他們在小鼠的白色脂肪細胞中刪除了FLCN基因，讓TFE3進入細胞核，隨后TFE3結合到DNA上激活了細胞代謝的一個關鍵調控因子PGC-1β，該分子隨后激活了一系列參與棕色化程序的基因。 FLCN 敲除小鼠的白色脂肪細胞中產生了更多的線粒體，并且細胞內的其他結構也發生改變，線粒體的氧氣消耗能力更強，基因表達的模式也出現了不同，白色脂肪細胞變得更像棕色脂肪細胞。

　　研究人員還發現通過在小鼠的白色脂肪細胞中過表達PGC-1β可以產生類似的棕色化效應。“理論上，能夠促進PGC-1β活性或其下游一些靶基因活性的藥物或可通過激活棕色化程序發揮預防治療肥胖及糖尿病的作用。”研究人員這樣說道。

　　5.FASEB J：減肥新希望！新型分子或可將有害脂肪轉化成為有益脂肪

　　doi:10.1096/fj.201600787RR

　　近日，一項刊登于國際雜志The FASEB Journal上的研究報告中，來自田納西大學健康科學中心的研究人員通過對小鼠進行研究發現，由雌激素受體β介導的名為Beta-LGND2的化學性激活或許能夠將有害脂肪（白色脂肪）轉化成為有益脂肪（棕色脂肪），從而降低肥胖和代謝性疾病發生的風險，研究者表示，棕色脂肪會明顯增加代謝并且促進體重的降低。這一發現提示著靶向作用ER-β似乎就是一種安全抵御肥胖的新型策略。

　　為了進行這項研究，研究者Narayanan及其同事利用三組小鼠進行研究，其中第一組小鼠進行正常的嚙齒類動物飲食方式，另外兩組被喂以高脂肪飲食來使其快速肥胖，其中一組高脂肪飲食小鼠利用運輸工具進行治療，而另一組小鼠則利用Beta-LGND2來治療，研究者發現，相比其它高脂肪飲食小鼠而言，利用Beta-LGND2治療的小鼠明顯變瘦了，而且Beta-LGND2治療的小鼠具有較高的機體體溫及較大的耗氧量，這就表明這些小鼠機體具有較高的代謝率。

　　6.Cell Metab:維持脂肪細胞棕色化需要抑制自噬過程

　　doi:10.1016/j.cmet.2016.08.002

　　最近，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員在國際學術期刊Cell Metabolism上發表了一篇文章，他們發現自噬介導的線粒體清除是導致米色脂肪細胞向白色脂肪細胞轉變的一個關鍵調控過程，抑制該過程可以維持米色脂肪細胞的形態和功能，該研究為開發以白色脂肪棕色化為方向的肥胖治療方法提供了新的思路。

　　在這項研究中研究人員證明在撤除外部刺激之后，米色脂肪細胞會逐步失去形態學和分子特征，直接獲得白色脂肪細胞樣特征，而繞過過渡態的前體細胞階段。研究人員發現米色向白色脂肪細胞方向的轉變與線粒體數目下降，自噬增加以及MiT/TFE轉錄因子介導的溶酶體生成激活有密切關聯。自噬途徑對于這個轉變過程中線粒體的清除至關重要，在脂肪細胞中特異性刪除Atg5或Atg12抑制自噬能夠阻止外部刺激撤除之后米色脂肪細胞喪失，維持高產熱能力，抵抗飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗。

　　綜上所述，該研究揭示了自噬介導線粒體清除控制米色脂肪細胞維持的關鍵機制，為對抗肥胖提供了新機會。

　　7.Cell Metab：免疫系統在調節體重中發揮著重要作用

　　doi:10.1016/j.cmet.2016.08.003

　　在一項新的研究中，來自愛爾蘭、美國和加拿大的研究人員揭示出在人體調節體重的能力中，高達40%可能是由免疫系統決定的。相關研究結果于2016年9月1日在線發表在Cell Metabolism期刊上，論文標題為“iNKT Cells Induce FGF21 for Thermogenesis and Are Required for Maximal Weight Loss in GLP1 Therapy”。論文通信作者為愛爾蘭都柏林大學圣維森特大學醫院咨詢內分泌醫師Donal O' Shea教授、美國哈佛醫學院助理教授Lydia Lynch博士和哈佛醫學院教授Michael Brenner。

　　人們通常認為免疫系統的作用就是抵抗感染和疾病。然而，從進化的角度來說，突然或快速的體重減輕可能是生存的一種更加直接的威脅。這種免疫系統反應產生的一種后果是盡管采取最好的努力來控制卡路里攝入和進行鍛煉，人們還需努力減輕體重。

　　這些研究人員發現一種非常常見的被稱作不變自然殺傷T細胞（invariant natural killer T cell, iNKT細胞）的免疫細胞在發起一系列復雜的調節和加強體重減輕的事件中發揮著關鍵性作用。這種iNKT細胞是協助脂肪細胞表達一種被稱作成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21, FGF-21）的小分子蛋白所需的，其中FGF-21觸發人體進行代謝，或者說將白色脂肪轉化為一種更加健康的棕色脂肪。白色脂肪棕色化消耗大量能量，導致增加的代謝率和體重減輕。

　　肥胖的人經常具有反應緩慢的免疫系統和較低水平的iNKT細胞。當iNKT細胞較少時，人體就不能產生FGF-21，這就會阻止人體將白色脂肪轉化為棕色脂肪。因此，如果刺激人體產生iNKT細胞，那么就能夠增加FGF-21的數量。這接著導致白色脂肪更多地發生棕色化，和增加的代謝率和體重減輕。這些發現應當有助破解與肥胖相關的很多謎團，而且最為重要的是，它們可能顯著地改善病人的治療結果。

　　8.Cell Metab：解除脂肪細胞內的產熱制動分子 讓脂肪燃燒起來

　　doi:10.1016/j.cmet.2016.04.023

　　近日，來自美國德克薩斯西南醫學中心的研究人員在國際學術期刊Cell Metabolism上發表了一項最新研究進展，他們在脂肪細胞內發現了一個抑制產熱基因表達的制動分子，這為肥胖及相關代謝疾病治療藥物的開發提供了一個新靶點。

　　轉錄調控因子Ebf2和Prdm16能夠建立并維持棕色和米色脂肪細胞特性。但是白色脂肪細胞內抑制產熱基因表達，并維持白色脂肪細胞能量儲存功能的機制一直沒有得到深入發掘。

　　在這項最新研究中，研究人員報告稱轉錄調節因子Zfp423對于維持白色脂肪特性起到關鍵作用，該分子能夠抑制白色脂肪細胞內產熱基因的表達。同時相比于棕色脂肪細胞，Zfp423在白色脂肪細胞內的表達更加豐富，而冷凍刺激會進一步抑制Zfp423的表達。

　　研究人員通過可誘導的脂肪組織特異性敲除小鼠模型進行研究發現，在成熟脂肪細胞內抑制Zfp423激活，同時結合β-腎上腺素刺激，能夠觸發已分化的皮下和內臟脂肪細胞變成具有產熱功能的米色脂肪細胞，這種重編程事件能夠預防和逆轉飲食誘導的肥胖以及胰島素抵抗。他們還從機制上進行了研究，發現脂肪細胞內的Zfp423通過抑制Ebf2的活性并阻止Prdm16激活，導致脂肪細胞內產熱基因表達受到抑制，維持了白色脂肪細胞儲存脂肪的功能特性。

　　這些研究結果表明Zfp423是脂肪細胞發揮產熱功能的一個制動分子，靶向該分子進而解鎖白色脂肪細胞的產熱潛能或將成為治療肥胖的一個新方向。

　　9.Cell Metab：新研究為激活人類棕色脂肪改善脂代謝提供直接證據

　　doi:10.1016/j.cmet.2016.04.029

　　最近，國際學術期刊Cell Metabolism刊登了美國科學家的一項最新發現，在這篇文章中他們通過對冷凍刺激下人體的棕色脂肪組織和白色脂肪組織進行一系列研究發現人體棕色脂肪組織可能在推動機體脂質代謝方面發揮重要作用。這項研究為利用人類棕色脂肪組織改善肥胖及糖脂代謝提供了新信息。

　　在這項最新研究中，研究人員對16名超重/肥胖男性進行了研究，在研究過程中，參與者要處于長時間非戰栗性冷刺激以及熱中性環境下，研究人員通過穩定同位素示蹤方法結合高胰島素-正常血糖鉗夾技術，以及BAT和WAT活檢的方法進行了一系列研究。

　　研究結果表明BAT的含量與全身性脂質分解，甘油三酯-游離脂肪酸循環，游離脂肪酸氧化以及脂肪組織胰島素敏感性等過程和指標的增強存在顯著相關性。研究人員還對BAT和WAT這兩種組織進行了功能分析，結果發現相比于WAT，BAT的產熱能力更強，而分子學分析結果表明在冷凍環境下，BAT中參與脂質代謝的基因出現表達上調，并且這種現象僅存在于BAT中。

　　10.Gene Dev：敲除腫瘤抑制因子 促進脂肪細胞燃燒脂肪

　　doi:10.1101/gad.281410.116

　　在一項發表在國際學術期刊Genes and Development上的研究中，來自麥吉爾大學生化系的一個研究小組對名為folliculin的蛋白在調節脂肪細胞活性方面的作用進行了重點研究。通過在小鼠脂肪細胞內特異性敲除編碼folliculin的基因，研究人員發現了一系列生化分子信號，能夠促進脂肪細胞由儲存脂肪向燃燒脂肪方向轉變。

　　在這項研究中，研究人員通過14周高脂飲食誘導的肥胖過程發現正常小鼠體重快速增長，而folliculin敲除小鼠會對高脂飲食誘導的肥胖產生抵抗，同時并未出現胰島素水平和甘油三酯水平的升高。研究人員還對小鼠的氧氣消耗和二氧化碳產生速率進行了測量，發現敲除小鼠的脂肪燃燒更快，并且這些小鼠的白色脂肪細胞更小，整體的白色脂肪組織含量也更少。能量消耗的增加還導致敲除小鼠對低溫冷刺激更加耐受。

　　研究人員還對分子機制進行了深入研究，他們發現敲除folliculin會導致AMPK對PGC1a和ERRa兩個蛋白的激活，這兩個蛋白分子在調節脂肪細胞內線粒體功能方面具有重要作用，敲除folliculin會促進脂肪細胞內線粒體的數目和作用效率。通過脂肪組織內的代謝重編程，脂肪細胞由儲存脂肪的倉庫變成了燃燒脂肪的機器。

　　11.PNAS：肥胖靶向治療也將進入納米時代！

　　doi:10.1073/pnas.1603840113

　　來自美國MIT以及布列根和婦女醫院的研究人員最近開發了一種直接將抗肥胖藥物送達脂肪組織的靶向納米顆粒，得到該系統治療的肥胖小鼠在25天內體重減輕10%，同時沒有表現出任何副作用。該研究為肥胖的靶向治療開辟了新道路。

　　研究人員之前發現促進血管生成過程能夠幫助白色脂肪組織向棕色脂肪轉變，并且可以引起小鼠體重減輕，但是促進血管生成的藥物會對身體其他部位造成損傷。為了克服這一問題，研究人員轉而研究納米顆粒藥物運輸系統，近年來納米給藥系統在癌癥及其他疾病的治療方面應用較多。

　　研究人員將羅格列酮和前列腺素類似物這兩種藥物裝載到納米顆粒的疏水核心部位，之前研究表明這兩種藥物都能夠激活細胞內的PPAR受體，并進一步刺激血管生成和白色脂肪組織的棕色化過程。納米顆粒的外部是由PEG組成的外殼，同時被一些指引納米顆粒達到正確位置的靶向分子包埋，這些靶向分子能夠與脂肪組織血管壁上的一些蛋白質分子結合。

　　研究人員利用高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型進行了納米給藥系統的檢測，結果表明小鼠體重下降大約10%，膽固醇和甘油三酯水平顯著下降，并且胰島素敏感性也得到增強。在治療期間小鼠并未表現出任何副作用。

　　12.EMBO Rep:調節棕色脂肪產熱的分子有望成為肥胖治療新靶點

　　doi:10.15252/embr.201540819

　　棕色脂肪組織是負責哺乳動物非戰栗性產熱的一個主要部位，許多科學家將其視作預防和治療肥胖的靶點。最近一項研究發現鈣離子通道TRPV2在小鼠的棕色脂肪產熱過程中發揮重要調節作用，缺少TRPV2會損傷小鼠棕色脂肪組織的非戰栗性產熱過程。TRPV2雖然在調節許多細胞功能方面發揮著重要作用，但該研究首次發現了其在棕色脂肪細胞產熱功能方面的作用。相關研究結果發表在國際學術期刊EMBO reports上。

　　在該研究中研究人員發現TRPV2能夠在棕色脂肪細胞內表達，他們構建了TRPV2敲除小鼠并利用TRPV2敲除小鼠分離棕色脂肪前體細胞進行體外培養和誘導分化，結果發現許多產熱基因的mRNA水平發生下調，而在敲除小鼠的棕色脂肪組織內也存在類似現象。

　　研究人員表示，產熱基因能夠受到beta腎上腺素受體刺激的誘導，該受體是交感神經激活的下游分子通常能夠引起產熱過程，而在TRPV2敲除小鼠的棕色脂肪細胞中該過程也受到抑制。除此之外，TRPV2敲除小鼠的白色脂肪組織增多，棕色脂肪細胞變大，在冷凍刺激的情況下，敲除小鼠的體溫不能恒定維持在正常的37度左右。更進一步的，在高脂飲食誘導下TRPV2敲除小鼠的體重和脂肪含量也增加得更加明顯，研究人員認為這可能是由于TRPV2敲除小鼠的產熱能力下降所導致。

　　13.Diabetes：白色脂肪變棕色，治療糖尿病

　　doi:10.2337/db15-0502

　　來自賓夕法尼亞大學的科學家近日通過研究揭示了如何將白色脂肪細胞轉變為棕色脂肪細胞，該過程稱之為“白色脂肪棕色化”，其可以幫助降低血糖水平并且抵御糖尿病發生，相關研究發表于國際雜志Diabetes上。

　　研究者Baur說道，白色脂肪的棕色化過程可以通過燃燒過量的卡路里來促進血糖水平降低，進而幫助抵御糖尿病，本文研究揭示，mTOR通路的激活在該過程中扮演著重要角色，而誘導棕色脂肪產生也被認為是一種抵御肥胖的手段，因為這種類型的細胞可以代謝葡萄糖及脂質，從而釋放能量。棕色脂肪和白色脂肪在機體中扮演著不同的角色，當白色脂肪大量儲存能量作為大型的脂肪微滴時，棕色脂肪細胞就會包含小型的脂肪微滴，而且可以被特異性地燃燒釋放能量，實際上嬰兒在出生時其上背部和雙肩位置就會富含棕色脂肪，以此來保暖。

　　在成年人中，棕色脂肪的儲存和體重減少直接相關，而棕色脂肪細胞任然會在堆積的白色脂肪細胞中出現以應對寒冷及對其它信號產生反應，機體中的這種能量平衡會通過棕色脂肪和淺棕色脂肪來影響，而這些脂肪細胞會被低溫和其它信號所刺激來燃燒脂肪和碳水化合物。本文研究中研究者首先使用了雷帕霉素，其是一種可以抑制mTOR（雷帕霉素靶蛋白）的特殊藥物；mTOR信號可以參與控制血糖及膽固醇的水平，mTOR的抑制會增加個體患糖尿病的風險，此前研究發現抑制mTORC1會促進白色脂肪細胞轉變為淺棕色脂肪細胞，而當前研究指出，mTORC1的活性實際上是低溫誘導的白色脂肪細胞棕色化所需要的，如果激活mTORC1可以帶來相同的效果，那么就有可能幫助開發抵御糖尿病的新策略。