Nature等五篇文章直指腸道細菌特殊的代謝途徑

　　來自UT西南醫學中心，MD安德森癌癥中心等多處的多個研究小組2018年開年陸續發表了五篇論文，分別論述了腸道細菌特殊的代謝途徑，以及這種途徑在多個疾病中的重要作用。相關成果分別發表在Nature，Science，以及Cell Host & Microbe雜志上。

　　腸道菌群與腸道疾病

　　Nature文章作者，UT西南醫學中心的Sebastian Winter博士表示，精確編輯腸道細菌群來預防或減輕結腸炎，這一研究策略不僅被證明能有效減少小鼠結腸炎模型中的炎癥，而且在對照組（健康，平衡的細菌群小鼠）中沒有出現明顯的變化。

　　“我們的研究結果為精確改變細菌群，從而有效減少與結腸炎和其他形式的炎癥性腸病（IBD）有關的失控細菌增殖炎癥提出了一個概念框架。”

　　美麗花園中需要許多種植物，同樣在我們腸道上也有許多種微生物群體，它們被稱為腸道菌群，這些細菌對人類健康至關重要，可以幫助消化，馴化免疫系統，抵御感染等。然而，當微生物群失去平衡時，這些本來有益的細菌就會變成了一種負擔，就像花園中出現了侵入性的園藝植物，產生了競爭物種。

　　了解腸道菌群微生物學的一大阻礙就是其廣泛的多樣性。在人體腸道中發現了數百種不同的細菌，并且個體之間的腸道菌群組成的差別也非常大。

　　許多人類疾病，比如慢性終身炎癥性疾病IBD，Crohn病和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）的患者體內都會出現腸道菌群的變化，據美國疾病控制和預防中心估計，美國至少有100萬成年人受到IBD的影響，目前這一疾病無法治愈或預防。Winter博士指出，II型糖尿病，結腸癌，艾滋病相關腸道疾病，以及某些早產兒中出現的壞死性小腸結腸炎也存在腸道菌群的變化。

　　腸道菌群中與炎性疾病有關的一些細菌一般是腸桿細菌科（Enterobacteriaceae）的細菌，其中大部分家族成員，比如非致病性大腸桿菌（Escherichia coli）在健康腸道中存在少量，能用于防止諸如食物中毒的常見原因沙門氏菌（Salmonella）等病原體的感染。

　　然而，在IBD患者和小鼠結腸炎模型中，腸桿細菌科細菌生長失控，文章的第一作者，博士后研究員朱文漢（Wenhan Zhu，音譯）博士說。

　　這一研究組近期也在Cell Host＆Microbe雜志上發表文章，指出這些細菌家族具有獨特的代謝方式：它們產生用于生長的細胞能量，以及獲得營養的方式不同于其它腸道細菌。腸桿細菌科細菌采用特殊的代謝技巧來促進其過度生長，在疾病發生階段會產生競爭優勢的腸道細菌。

　　“這些途徑是獨特的，因為它們只存在于某些細菌中，只在腸道炎癥中起作用。因此這也為針對腸道炎癥相關疾病，如IBD的合理預防和治療策略設計提供了機會”，Winter解釋說。

　　由此在Nature文章中，研究人員提出了使用重金屬鎢：鎢酸鹽來抑制病原體的代謝。

　　朱文漢博士說：“總體思路就是，鎢破壞了腸桿菌產生能量的方式，減緩發炎期間病原菌的生長。”

　　研究人員發現，鎢被細菌吸收，無意中與一種重要的細菌輔助因子合作，因此導致毒性輔因子無法發揮功能，阻止了細菌在發炎的腸道中獲取能量。小鼠模型證明，在飲用水中添加鎢酸鹽（一種可溶性鎢鹽）能有選擇地阻止了腸道中腸桿細菌科細菌的繁殖。而附近的有益菌不會受影響，這顯然是因為它們的能量生成代謝不依賴于特定的輔因子。

　　“值得注意的是，我們的這個方法策略只能抑制腸道炎癥期間腸桿菌科細菌的繁殖，而不會完全擺脫它們。不過這一發現依然非常重要，因為在適當的比例下，腸桿菌科細菌也能夠抵抗細菌病原體的定植作用。因此，在炎癥發作期間控制這些細菌的繁殖，要比將其從系統中完全除去更好一些”，”Winter博士說。

　　在這項研究中，小鼠結腸炎模型中的鎢酸鹽治療使腸道微生物菌群在細菌種類平衡方面轉變為更為正常的狀態，并且還減少了腸道炎癥。雖然鎢酸鹽治療并不能治愈這種疾病，但它改善了動物的整體健康狀況。

　　Winter博士說：“這項研究只是通過‘概念驗證’確定了一個潛在的分子靶標，目前還遠沒有把這個基本的發現轉化為患者的治療。因為鎢是一種重金屬，可能會產生嚴重的負面影響，如神經和生殖方面的危害”。

　　傳統的治療方法集中于治療人類宿主，而這些最新的結果給出了新希望，從原則上說，可以利用正常的腸道細菌來改善宿主，比如說通過在消化道炎癥過程中仔細指導腸道微生物群的功能和組成。

　　“這項研究中，我們找到了一種只針對一種腸桿菌科細菌的方法，希望通過更多的研究來尋找潛在的治療人類疾病的方法，這是充滿希望的第一步。”

　　腸道細菌與癌癥免疫療法

　　這篇文章的研究重點是人類——38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相關藥物）檢查點抑制劑和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相關藥物）治療的轉移性黑色素瘤患者。

　　“早期的小鼠研究是一個意外發現。在此之前我們一直認為微生物可能只是次要因素，癌細胞阻撓免疫系統工作應該是一個多重效應，”文章作者，芝加哥大學癌癥免疫療法教授Thomas Gajewski博士說。“但是在這項最新研究中，我們發現，腸道菌群是預測患者免疫反應的重要指標。”

　　研究者們將注意力集中在了8種“有益”細菌和2種“有害”細菌。有益細菌在對治療有反應的患者身上更為常見，反之，有害細菌是對療效無應答患者腸道的優勢菌。

　　從現象中，研究人員推測，特定的腸道細菌似乎增強了T細胞進入腫瘤微環境的能力和癌細胞殺傷力，從而使機體對免疫治療產生持久且旺盛的反應。

　　考慮到細菌宿主的個體差異，研究人員聯合使用16S rRNA測序、宏基因組shotgun測序和Q-PCR三種不同方法確定了微生物的基因序列。有益細菌比率較高的患者都顯現出了較好的臨床反應，即腫瘤體積明顯縮小。

　　為了確認人類腸道細菌是否直接影響治療效果，研究人員做了一個小型測試，分別收集3名響應治療和3名不響應治療的受試者的糞便細菌。將這些細菌移植給無菌小鼠（因為還不能用人做試驗）。兩周后，對小鼠進行黑色素瘤細胞移植處理。

　　2只移植了“有益”細菌的小鼠腫瘤生長緩慢，2只移植了“有害”細菌的小鼠腫瘤生長迅速。用PD-1阻斷藥物處理小鼠，只有移植了“有益”細菌的小鼠有反應，即腫瘤呈現皺縮。

　　另外兩篇文章中，研究人員分析了112名接受抗PD-1免疫療法的患者的口腔與腸道菌群。研究者們發現，PD-1免疫療法應答者（R）與不應答者（NR）的腸道菌群的多樣性和組成具有顯著差異。通過病人糞便微生物的分析， R 具有明顯更高的α多樣性和相對豐度的瘤胃球菌科細菌。

　　還有一篇文章指出，患者對靶向PD-1 / PD-L1軸的免疫檢查點抑制劑（ICI）的主要抵抗可能是由于腸道微生物組成的異常，而抗生素（ATB）可抑制晚期癌癥患者ICI的臨床獲益。那些無法從免疫療法中受益的患者，體內缺乏一種Akkermansia muciniphila的細菌。隨后，小鼠實驗證明了這種細菌的益處。研究者們利用糞便移植的方法，將“免疫療法有反應”和“免疫療法無反應”的患者的腸道菌群移植入抗生素處理過的小鼠體內。最終，前者對免疫療法產生應答，而后者對免疫療法沒反應。倘若讓后者再口服Akkermansia muciniphila，則能重塑免疫療法的療效。