北大蔣爭凡小組解密人體免疫系統新機制

　　10月13日，美國頂尖科學雜志《細胞》在線發表北京大學生命科學學院教授蔣爭凡團隊的人體免疫系統最新研究成果——STAT6蛋白竟然同時參與“開啟”兩類完全不同的免疫途徑，猶如一把鑰匙同時打開兩把鎖！

　　故事要追溯到兩年前。

　　2009年一個秋夜，北京大學生命科學學院博士一年級學生陳慧慧正在實驗室作最后一搏。她心里明白，如果這次嘗試再不成功，手中的課題可能就此擱置。

　　時間一分一秒過去，最后結果即將顯現。

　　“不會吧？”當陳慧慧看著意料之外的結果時，不知興奮和吃驚哪個成分更多一些。當她回過神來，立刻沖到導師面前報告。作為導師的蔣爭凡雖然見多識廣，但也瞪大了雙眼，露出了同樣的表情。

　　陳慧慧沒想到，這個關鍵的節點實驗，最終居然引出了復雜免疫系統研究的一個驚人發現。該研究表明，原本認為在獲得性免疫信號通路中起作用的細胞轉錄因子STAT6，可以被天然免疫中起關鍵作用的激酶-TBK1磷酸化，從而調控細胞的抗病毒反應。陳慧慧由此與團隊內另兩位作出突出貢獻的同事——孫輝和游富平并列成為《細胞》所發表文章的第一作者。蔣爭凡列名通訊作者。

　　“這個發現揭示了一條天然免疫與獲得性免疫相聯系的新通路。”中國免疫學會理事長、中國工程院院士曹雪濤給予這一成果高度評價。

　　《細胞》雜志審稿專家則認為，這項研究“無疑是非常新穎和令人感到興奮的”。

　　人體有兩類免疫系統：天然免疫和獲得性免疫。獲得性免疫發現得較早，例如“人痘”、疫苗，都是為這套系統“量身訂做”的；而天然免疫，直到1998年后才真正開始被人們逐漸認識。

　　蔣爭凡解釋說：“天然免疫是多細胞生物抵御外來病原微生物 ‘侵略’的第一道屏障，幾乎所有類型的細胞都可在病原微生物感染后，激活天然免疫反應。”

　　它們雖然專項業務能力不高，但十八般武藝樣樣行。一旦發現入侵的病原體，馬上進入活化狀態并投入戰斗。

　　為了更有效地抵抗感染，高等生物（脊椎動物）發展并產生了更專業、本領更強的獲得性免疫系統。天然免疫系統除了“對敵戰斗”，還會把入侵者“拍照存檔”，而由T細胞和B細胞作為主要構成的獲得性免疫系統，在接到告急后會第一時間研究入侵病原的本領和特點。之后，馬上開展“專業培訓”。因為知己知彼，它們往往一擊制勝。

　　勝利之后，這套系統還會留下少量“戰斗英雄”繼續巡視，一旦遇到同類病原，馬上將其扼殺于搖籃，響應快、效率高。不過，它們卻對其他類型的病原視而不見。

　　真實的免疫系統研究起來遠比描述它要復雜得多。不過陳慧慧和一干師弟師妹早已被它吸引住了，“能在如此復雜的體系中有新發現，將是一件非常有趣的事情”。

　　以往的研究發現，活化后的STAT6可以調節大約150種與獲得性免疫相關基因的表達，因而被認為只在獲得性免疫中發揮作用。

　　它其實本不是蔣爭凡“碗里的菜”。然而，2008年課題組的一個新發現改變了他們對STAT6的認識。

　　鏡頭切回2007年。當時，蔣爭凡課題組利用“cDNA表達文庫”進行功能性篩選時，發現了“ERIS”這個定位于內質網的分子，在短短半年內，先后被中外三個不同實驗室追蹤到，其中武漢大學教授舒紅兵將該蛋白命名為MITA。

　　這些實驗室的研究同時發現，ERIS/STING/MITA對細胞內由核酸物質（如DNA）激活的天然免疫反應至關重要。這條通路除了在人體抵抗病毒感染中很重要外，還有可能與多種自身免疫性疾病密切相關，而研究與ERIS相關聯的蛋白對于闡釋這個重要的免疫通路將有重要意義。正因如此，蔣爭凡實驗室在發現ERIS后，便緊鑼密鼓地去尋找它的結合蛋白。

　　負責這項工作的是博士生孫輝和游富平。通過 “酵母雙雜交”實驗，他們分別多次發現STAT6竟與ERIS有相互作用。那么它又是如何調控天然免疫的呢？

　　此時，STAT6被交到了陳慧慧手上。課題組起初認為，STAT6可能以與已知相近的方式在病毒感染引發的天然免疫反應中起調控作用。為了驗證這個想法，他們決定從已知的STAT6“靶蛋白”入手。

　　然而，在病毒感染的刺激下，STAT6與這些靶蛋白不再“親密接觸”。三四個月內，陳慧慧嘗試了非常多的靶蛋白，結果卻是一無所獲。“當時我都建議她先放棄了，這無異于大海撈針。”蔣爭凡大笑，“幸虧她沒聽我的。”

　　“當時連相關的實驗試劑都沒有買，用的是公司贈送的‘試用裝’。”陳慧慧說。

　　“沒想到在天然免疫中特定的病毒感染信號通路下，‘Y641’位點真會發生在經典通路中出現的‘磷酸化’。”蔣爭凡梳理著自己的思路。

　　蔣爭凡敏銳地感到，STAT6在天然免疫抗病毒機制中，肯定有一套與已知機理有關卻又完全不同的調控方式存在，只是他們沒有找到方向。

　　“恰恰此時，我們的基因芯片樣品準備齊了。”陳慧慧說，“從整個基因組入手，可以找到STAT6在天然免疫信號通路中調控的基因，把它們甄別歸納，就可以倒推STAT6的調控機理。”

　　2010年春節假期未過，陳慧慧被導師從浙江召集回來——基因芯片結果表明，病毒感染后的STAT6主要調控在天然免疫中起關鍵作用的一類基因，而非經典的獲得性免疫基因。

　　“此后的研究順理成章。”蔣爭凡介紹，“最終發現，STAT6在Y641、S407位同時發生磷酸化，調控天然免疫；而對獲得性免疫反應，STAT6不在S407位發生變化。”

　　接下來，課題組從基因、蛋白、細胞到小鼠多個層次進行了大量實驗，完成了對“ERIS-TBK1-STAT6”新信號通路的系統研究。

　　10月3日，2011諾貝爾生理學或醫學獎表彰了科學家發現天然免疫系統的重要貢獻。其實，天然免疫離我們并不遠，有時還很近很近。

　　以2003年非典病毒肆虐為例，研究清楚天然免疫的信號通路，或許能讓病人免于死亡威脅。

　　原來，病人感染的病毒在病人肺部大量繁殖，天然免疫系統不能有效消滅，而獲得性免疫需要“培訓”時間。于是，天然免疫信號通路只得不斷發出命令，大量繁殖巨噬細胞等，并激發自身強烈的炎癥反應，以讓更多免疫細胞集結肺部。不過，天然免疫過度反應導致的包括肺功能衰竭在內的多器官功能衰竭，是導致患者死亡的重要原因。

　　因而，對非典的治療，一種有效的治療方式就是抑制反應過激的免疫系統。

　　如果基礎研究將這些通路研究清楚，針對關鍵信號分子設計藥物，暫時抑制過激的免疫系統，或許，痊愈后病人將不會留下使用傳統激素導致的嚴重后遺癥。