ADA2018，又一大波二甲雙胍新證來襲

　　美國糖尿病協會（ADA）年會公布了數項二甲雙胍相關最新研究成果。結果提示，二甲雙胍可帶來心血管獲益，如逆轉非糖尿病冠心病患者左室肥厚、改善合并心力衰竭（心衰）的糖尿病患者心血管預后、改善青少年1型糖尿病（T1DM）患者胰島素抵抗（IR）和血管健康。超重/肥胖妊娠女性使用二甲雙胍還可顯著減重，且不影響母嬰結局；另外，二甲雙胍還可促進淋巴癌細胞凋亡，且治療時間越長，肝細胞癌風險越低。

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　　二雙胍心血管獲益再添新證

　　有證據表明，給予左室肥厚動物模型二甲雙胍治療能夠逆轉左室質量。那么，在血壓正常但合并糖尿病前期和/或胰島素抵抗的非糖尿病冠心病患者中，二甲雙胍能否逆轉左室肥厚？英國寧威爾醫院和醫學院Mohapradeep Mohan等人的研究發現，與安慰劑相比，二甲雙胍2000mg/d治療12個月可以顯著降低此類患者左心室質量指數、診室血壓、體重和氧化應激。這些發現揭示了一種新的二甲雙胍心血管保護作用機制，增加了在非糖尿病冠心病患者中應用二甲雙胍的可能性。

　　在合并心衰的糖尿病患者中，二甲雙胍治療能夠改善心血管預后，但其介導心血管保護作用的機制仍待闡明。捷克共和國臨床和實驗醫學研究所Eva Stolarikova等人開展了一項隨機交叉臨床研究，納入40例合并慢性穩定性心衰的糖尿病患者，比較分別使用安慰劑和二甲雙胍治療3個月的影響。結果顯示，與安慰劑相比，二甲雙胍治療期間患者腸道相關激素水平顯著增加，進餐試驗期間GLP-1和YY肽曲線下面積（AUC）明顯升高。而且，二甲雙胍治療顯著降低HbA1c（P＜0.001）和OGTT期間血糖AUC（P＜0.001）。該研究提示，二甲雙胍的代謝效應可能是通過改善腸道內分泌功能來介導的。

　　對于T1DM患者來說，心血管疾病是其主要死因，且與IR密切相關。既往研究證實，消瘦和肥胖的青少年T1DM患者均伴有IR，二甲雙胍治療可改善肥胖青少年T1DM患者的IR評價指標。然而，二甲雙胍治療對青少年T1DM直接測量的IR及心血管健康影響所知甚少。美國科羅拉多大學安舒茨醫學院Kristen J Nadeau等人研究發現，與相似年齡、性別和體重指數的正常對照者相比，青少年T1DM患者合并IR和血管功能障礙。而二甲雙胍治療能夠減輕青少年T1DM患者IR，改善其主動脈和頸動脈健康，或可作為一種心血管保護干預措施。

　　二甲雙胍標簽外使用研究不斷涌現

　　1.用于妊娠期

　　近年來，二甲雙胍在妊娠糖尿病治療中的應用日益廣泛。澳大利亞阿德萊德大學Jodie M Dodd等人開展了一項隨機安慰劑對照臨床試驗旨在評估超重/肥胖妊娠女性分娩前應用二甲雙胍對母嬰結局的影響。結果發現，與飲食干預基礎上追加安慰劑治療者相比，分娩前飲食干預基礎上追加二甲雙胍治療者的妊娠期體重增加明顯減少（7.7±5.9kg vs.8.9±5.7kg，P=0.04），且不影響臨床母嬰結局。

　　2.用于癌癥

　　除了經典降糖作用外，二甲雙胍還能夠抑制線粒體復合體，或可作為抗癌藥物使用。美國喬治華盛頓大學醫學中心Sabyasachi Sen等人開展了一項為期14天的實驗研究，探討三種不同劑量二甲雙胍對兩種不同淋巴瘤細胞系Jurkat和Jeko的影響。其中，二甲雙胍0.025mmol/L被認為是生理劑量。分別在培養至第3、7、10和14天時收集細胞，并進行RT-PCR檢測靶基因表達，主要關注線粒體和凋亡相關基因。研究發現，二甲雙胍干預初始Jeko細胞線粒體基因表達顯著受抑制。然而，第7天時，線粒體mRNA基因表達受抑制出現逆轉。第10天時，Jeko細胞線粒體mRNA表達全部上調，且這種作用穩定維持至第14天。雖然二甲雙胍干預后Jurkat細胞的mRNA表達水平變化缺乏一致性，但整體趨勢與Jeko細胞相似。研究者認為，二甲雙胍治療初始能夠損傷癌細胞，但隨治療時間延長，癌細胞能夠通過上調線粒體基因表達逃逸，尤其是在生理劑量二甲雙胍治療時。對于癌癥患者，短期超生理劑量二甲雙胍沖擊治療或可更有效促進癌細胞凋亡。

　　臺大醫院Chin-Hsiao Tseng等人則展示了二甲雙胍使用與肝細胞癌風險的關系，納入臺灣全民健康保險數據庫中173917例曾使用和21900例未曾使用二甲雙胍治療的患者，上述兩組各21900例進行1:1傾向性評分匹配。結果顯示，在未匹配隊列中，619例未曾使用和2642例曾使用二甲雙胍治療的患者發生肝細胞癌，發病率分別為668.0/100000人年和330.7/100000人年，總風險比為0.49（95%CI：0.45-0.54）；二甲雙胍累積治療時間＜25.7個月、25.7-56.9個月以及＞56.9個月者發生肝細胞癌的風險比分別為0.89（95%CI：0.81-0.98）、0.50（95%CI：0.46-0.56）和0.23（95%CI：0.21-0.26）。在匹配隊列中，二甲雙胍治療患者發生肝細胞癌的總風險比為0.69（95%CI：0.62-0.78）；二甲雙胍累積治療時間＜25.7個月、25.7-56.9個月以及＞56.9個月者發生肝細胞癌的風險比分別為1.28（95%CI：1.10-1.50）、0.68（95%CI：0.57-0.82）和0.35（95%CI：0.29-0.44）。可見，二甲雙胍治療與肝細胞癌風險下降之間存在劑量反應關系，使用時間越長者的風險越小。

　　結語

　　二甲雙胍在2型糖尿病治療中的一線首選地位毋庸置疑。此外，大量研究證實，二甲雙胍還具有降糖作用外的心血管保護作用。而且，在妊娠期應用以及抗腫瘤方面，二甲雙胍的表現也令人期待。