科學家實現原發性肝癌精準可視化及光驅動治療

　　近日，華東理工大學化學與分子工程學院、費林加諾貝爾獎科學家聯合研究中心田禾院士、賀曉鵬教授團隊與海軍軍醫大學附屬上海東方肝膽外科醫院王紅陽院士團隊合作，發展了一種蛋白質正交化學修飾策略，通過協同靶向癌細胞表面抗原與抑制巨噬細胞吞噬，實現了原發性肝癌的精準可視化及光驅動治療，相關成果發表于《美國化學會志》。

生物正交策略構建多功能人血清白蛋白示意。華東理工供圖

　　肝細胞癌（HCC）是臨床最常見的原發性肝癌類型，由于腫瘤的高異質性和早期血液標志物的缺乏，HCC的5年總生存率低于20%，已成為全球死亡率第二高的癌癥。

　　目前，手術切除仍然是HCC治療的首選方案，但僅適用于早期且未發生大面積轉移的患者。其它包括放化療、靶向治療、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療和免疫治療在內的臨床療法均存在獲益有限及毒副作用大等缺陷。

　　磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）是一種跨膜表達的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，參與調控個體發育、細胞增殖和分化等過程。王紅陽團隊率先發現GPC-3是HCC的高特異性腫瘤標志物，在病理組織上的陽性率高達90%；此外，靶向療法也取得了臨床進展。基于上述研究，該團隊開發了一種基于人血清白蛋白（HSA）正交修飾的化學策略，實現了GPC-3靶向的HCC診療。

　　HSA是一種用于臨床的高生物相容性藥物載體，然而天然HSA易被肝臟吸收，降低了其所負載藥物的腫瘤靶向性。此外，常規藥物載體到達腫瘤部位前，往往易被體內免疫系統清除。前期研究表明，整合素相關蛋白CD47在多種癌細胞中過表達，其可與巨噬細胞表面的信號調節蛋白相互作用，從而激活“別吃我”信號，使癌細胞逃逸免疫清除。

　　基于此，本研究工作提出了一種對HSA單體共價與非共價化學結合的“正交”修飾策略，以1:1的摩爾比在HSA上定量引入兩種不同功能的多肽，一種靶向原發性肝細胞癌，另一種模擬免疫檢查點信號從而沉默巨噬細胞吞噬。有趣的是，該修飾策略不干擾HSA結合其它功能分子的結構域構象，從而進一步實現臨床使用的近紅外熒光造影劑或光動力試劑的協同負載。最終，通過系列動物實驗驗證了其對HCC實體瘤的體內靶向、長效熒光可視化及光驅動消融性能，為基于內源性蛋白質的結構可控多功能修飾提供了新的化學正交策略，同時為HCC的腹腔鏡下術中熒光導航與光驅動治療提供了靶向特異性的新試劑原型。