Th17細胞在中樞炎癥及神經元損傷中的作用

　　眾多中樞神經系統疾病，無論是急性還是慢性疾病，亦或是自身免疫性疾病，都與中樞炎癥密切相關。小膠質細胞的激活、免疫細胞的浸潤、炎性因子的產生都表明了腦組織內炎癥反應的發生，其中膠質細胞的功能異常和神經元損傷是中樞炎癥的重要病理改變。輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）及其效應細胞因子是適應性免疫反應的重要組成部分，參與了多種中樞神經系統疾病的病理生理過程。

　　1.Th17細胞及其免疫特點

　　Th17細胞Th17細胞是在研究自身免疫性疾病中新發現的一類CD4+T淋巴細胞，以分泌白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）為特征。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，目前認為起主要作用的是IL-17A。Th17細胞及其分泌的IL-17是機體免疫炎癥的重要組成部分，在中樞神經系統中的作用也逐漸引起關注。Th17細胞的分化調節Th17細胞的分化受多種細胞因子的影響。

　　轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-6聯合作用，可以促進Th0向Th17細胞亞群分化，并且對Th17細胞的最終分化至關重要，而單獨的TGF-β只能促進Th0向調節性T淋巴細胞（regulatoryTcells，Tregs）分化。IL-23在Th17細胞分化中的作用尚有爭議，部分研究認為IL-23并不是Th17細胞分化必不可少的細胞因子，IL-23的作用主要在于促進Th17細胞發育成熟和維持Th17細胞的活性。而有些研究則認為IL-23在原始CD4+T淋巴細胞向Th17細胞分化過程中發揮著重要作用。IL-1β可以通過協同增強IL-23信號，促進原始CD4+T淋巴細胞向Th17細胞分化，并且可以刺激原始CD4+T淋巴細胞表達IL-1R1。

　　此外，IL-23受體缺乏會導致Th17細胞的效應下降并且影響其在中樞神經系統的聚集。然而，與Th1、Th2細胞相比，Th17具有不穩定性。這主要取決于所處的炎性環境，例如在某些慢性炎癥中，Th17細胞可以產生γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ），IFN-γ增加Th17細胞對IL-12的敏感性，從而誘導了Th17/Th1細胞亞型的分化，同時具有Th17細胞相關轉錄因子ROR-γt和選擇性表達于Th1細胞的轉錄因子T-bet。

　　Th17細胞的效應細胞因子Th17細胞可以產生多種效應細胞因子，包括IL-17、IL-6、IL-21、IL-22、IL-23、TNF-α等。其中，最重要的效應細胞因子即IL-17家族。IL-17作為促炎性細胞因子，引起多種調節遞質的釋放，從而促進炎癥細胞的浸潤和炎性因子的產生。IL-6不僅可以促進Th17細胞的分化，還可以抑制轉錄因子Foxp3的表達從而抑制Tregs的增殖，加強急性炎癥反應。但是IL-6同時也有利于神經元的存活和再生，促進少突膠質細胞的分化，具有一定的神經保護作用。

　　IL-21通過多種途徑參與自身免疫性疾病，如促進Th17細胞的成熟，激活自然殺傷性T細胞，促進B淋巴細胞的分化及抑制Tregs功能。IL-22不僅在炎癥反應、趨化作用中發揮作用，對細胞生存、創傷修復也尤為重要。IL-22與IL-17協同作用于血腦屏障，破壞血腦屏障的通透性，使外周的淋巴細胞得以進入中樞神經系統。

　　TNF-α是對神經炎癥有重要影響的促炎性細胞因子，不僅通過多種信號通路促進小膠質細胞谷氨酸的釋放，還可以影響神經元的凋亡和軸突的生長過程。此外，TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-17在術后表達明顯增加，并且在中樞炎癥和術后認知功能障礙中發揮重要作用。

　　2.Th17細胞與中樞炎癥性疾病

　　Th17細胞參與了多種中樞炎癥性疾病的病理過程，如腦卒中、阿爾茨海默病等。體內和體外的研究都表明人腦血管內皮細胞表面有IL-17和IL-22受體表達，受體激活可以引起連接蛋白occludin、ZO-1等的下降，破壞血腦屏障的完整性。CC趨化因子配體20［Chemokine（C-C motif）ligand20，CCL20］可以聚集表達CC趨化因子受體6（CC chemokine receptor 6，CCR6）的Th17細胞和Tregs等多種免疫細胞。相對于其他T淋巴細胞，Th17細胞可以更高效率地向腦內遷移，從而促進中樞炎癥的發生發展。

　　腦卒中患者外周血中Th17細胞的比例明顯增高，而被認為具有抗炎作用的Tregs比例明顯降低。并且IL-17還可以促進缺血-再灌注后神經元的損傷。在阿爾茨海默病患者中，Th17細胞與β-淀粉樣多肽42（β-amyloid peptide，Aβ42）特異性反應促進了炎癥級聯反應，反過來也更有利于Th17細胞的分化。針對Aβ42肽DNA的免疫治療可以明顯抑制阿爾茨海默病小鼠腦內Th17細胞的增殖。多發性硬化癥是以慢性中樞炎癥為特點的自身免疫性疾病，在病變活躍的部位發現有大量分泌IL-17的免疫細胞浸潤。在細胞因子IL-1β和IL-23的作用下，Th17細胞產生粒細胞巨噬細胞刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GMCSF），GM-CSF又可以作用于抗原提呈細胞，促進IL-23的分泌，同時激活促腦炎性T淋巴細胞。

　　3.Th17細胞對膠質細胞的作用

　　Th17細胞對小膠質細胞的作用小膠質細胞作為駐留在中樞神經系統內的巨噬細胞，被認為是參與中樞炎癥及神經元退行性病變的主要免疫細胞。激活的小膠質細胞分為M1和M2型，M1型的抗原提呈能力增強，促進炎癥反應。M2型的主要作用是吞噬細胞碎片，促進組織重塑，調節和抑制免疫炎癥。Das等發現小膠質細胞表面有功能性IL-17RA表達，并且在實驗性變態反應性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）中表達上調。在體外細胞培養中，用IL-17A處理小膠質細胞可促進其釋放多種募集中性粒細胞和單核細胞的趨化因子如MCP-1、MCP-5、CXCL1等。

　　此外，小膠質細胞還能在IL-17的作用下增加誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和NO的釋放，增強其直接細胞毒性作用。Th17細胞對星型膠質細胞的作用星形膠質細胞是血腦屏障的重要組成部分，具有營養神經元和促進創傷修復等作用。有研究認為Th17細胞對小膠質細胞的作用是通過星型膠質細胞實現的。Th17細胞激活的星型膠質細胞可以有效地吸引腦內小膠質細胞聚集，同時IL-6和CCL20的表達增加，有利于Th17細胞的分化。

　　另外，星形膠質細胞在腦內IL-17募集中性粒細胞的過程中發揮重要作用。Th17細胞合成的IL-17與TNF-α在影響星型膠質細胞表達中性粒細胞趨化因子CXCL1中具有協同作用。Th17細胞對少突膠質細胞的作用中樞神經系統內的少突膠質細胞包繞著神經軸突，協助神經電信號的跳躍式傳導，維持神經元的正常功能。IL-17可以抑制少突膠質細胞的分化成熟。并且，IL-17可以增強TNF-α致少突膠質細胞凋亡的作用，這主要與線粒體功能障礙、活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的生成和細胞周期阻滯有關。相對于其他膠質細胞，Th17細胞及IL-17與少突膠質細胞間的相互作用還有待進一步研究。

　　4.Th17細胞在神經元損傷中的作用

　　Th17細胞及其分泌的IL-17可以直接作用于神經元。通過血腦屏障的Th17細胞對神經元具有細胞毒性，與神經元共培養時可導致神經元細胞數量明顯減少。體內研究表明，Th17細胞可以增加神經元細胞的基礎Ca2+濃度，通過興奮性細胞毒性引起神經元功能障礙，而N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑可以部分減輕這種細胞毒性，說明谷氨酸也參與了這一作用，但是谷氨酸是來源于神經元還是Th17細胞還有待研究。在EAE脫髓鞘病變中還觀察到髓磷脂抗原特異性Th17細胞與神經元細胞之間有直接相互作用。但是兩者之間的直接作用并非依賴于抗原特異性，因為神經元表面沒有發現主要組織相容性復合體Ⅱ（major histocompatibility complex Ⅱ，MHC-Ⅱ）的表達。

　　有研究認為這種直接作用是通過Th17細胞表面的淋巴細胞功能相關抗原1（lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1）和神經元表面的細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）相結合而實現的，中和LFA-1和ICAM-1都可以減輕Th17細胞引起的神經元損傷。也有研究表明Th17細胞表面表達有軸突導向分子a（repulsive guidance molecule a，RGMa），是一種對中樞神經系統軸突再生具有抑制作用的膜蛋白。RGMa與神經元細胞表面的受體相結合，引起神經元細胞內參與細胞增殖、分化和凋亡的Akt信號通路磷酸化，導致神經元的死亡。

　　此外，Th17細胞還可以通過膠質細胞發揮對神經元的間接作用：Th17釋放的炎性因子IL-17等作用于膠質細胞，膠質細胞過度激活增加炎癥介質的釋放，如TNF-α、IL-1β、iNOS，而神經營養因子如膠質細胞源性神經營養因子（glialderivedneurotrophicfactor，GDNF）和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）分泌減少，這些因素作用于神經元，引起神經元的損傷。

　　5.小結

　　對中樞炎癥及神經元損傷病理過程的研究是一個復雜和不斷發現的過程，不同的觸發因素、免疫細胞和細胞因子及其效應調節機制都是互相關聯的，受多方面因素的影響。Th17細胞及其效應細胞因子對神經元的直接毒性和對膠質細胞的間接調節都影響著中樞炎癥的發生發展。而中樞炎癥與術后認知功能障礙密切相關，深入探討Th17細胞及其效應細胞因子在中樞炎癥和神經元損傷中的作用，可能為術后認知功能障礙的研究提供新的方向。