牙周病與阿爾茲海默癥的關系

　　阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）患者數量的快速增長，給中國經濟社會可持續發展提出了嚴重挑戰，如高額的養老和醫療費用，以及長期照料所需的人力和設施。在老齡化快速發展的情況下，對于AD的早期診斷和預防顯得尤為重要。

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　　最新研究發現，AD的發生與口腔衛生有一定關系，口腔衛生差的人群患老年癡呆癥的比例明顯升高，其中與牙周致病菌具有密切關系。因此，牙周病可能是AD發生的高風險因素。本文就牙周病與AD發生發展的相關性及其發病機制作一綜述。

　　1. 臨床研究

　　慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）是由口腔混合菌群引起的慢性感染性疾病，能夠造成牙周支持組織破壞，最終導致牙齒缺失、影響咀嚼功能。目前，全球分別有44%~57%和約10%的成人患有中度和重度CP。牙周病不僅影響咀嚼，破壞牙周組織而致中老年人牙缺失，并且與全身疾病有關。

　　研究表明，由牙周致病菌導致的CP是多種全身疾病，如中風、心血管疾病、糖尿病并發癥以及早產等的危險因素。Kamer等提出，牙周病有可能引發全身炎癥，在大腦中刺激產生Aβ淀粉樣蛋白和Tau蛋白，進而導致AD的神經病理學過程。因此，牙周病被認為是AD發生和發展的一個高風險因素。

　　美國加州大學研究人員追蹤了加州地區1個退休社區的5 468名居民，在追蹤的18年間，該社區有1 145人患上AD。在調查上述人群初期，78名不按時刷牙的女性中，有21人于2010年時出現了癡呆癥狀；而在按時刷牙的女性中，平均4.5人發生1例AD。另外，男性中有1/6的人不按時刷牙，其患上AD的風險與按時刷牙的人相比，增加了22%。

　　進一步研究證實，牙周病病原體的血清學標記和患者年齡超過60歲的認知測試（第三次國民健康和營養調查）存在密切關聯性，特別是在老年人。此外，Sparks Stein等檢測AD患者血清抗體水平和非AD健康人群血清抗體水平，發現具核梭桿菌和中間普雷沃菌抗體在AD患者血清含量較正常人群組顯著升高，表明牙周病是AD發生與發展潛在的風險之一。

　　最近，Poole等評價了齒垢密螺旋體、福賽坦氏菌和牙齦卟啉單胞菌這3種重要牙周病細菌（被稱為“紅色復合體”）的細菌成分是否存在于AD患者腦組織中，他們利用免疫標記和免疫印跡檢測發現，在AD患者腦組織中存在牙齦卟啉單胞菌的脂多糖（lipopolysaccha-rides，LPS），而這一成分并未在非AD患者死后43 h的腦組織中檢測出，這項研究證實，在生命過程中的牙周致病菌及其炎性因子可能通過某種途徑進入大腦，相關的炎性因子可導致AD病理學過程的發生。

　　Riviere等利用分子和免疫技術在AD患者腦組織中發現了口腔致病菌密螺旋體，在16例AD患者的腦組織中，有14個檢測出包括齒垢密螺旋體在內的密螺旋體，而在18例年齡相仿的非AD患者的腦組織中僅有4例檢出了這些成分，AD患者腦組織中密螺旋體的檢出率顯著高于非AD患者。密螺旋體的抗原在三叉神經節、腦橋和海馬組織被發現，該結果提示密螺旋體可能通過三叉神經進入腦組織。Noble等對110例AD患者和109例對照組進行了1個為期5年的隊列研究，分析牙周致病菌血清水平與AD發病的關聯性，結果發現，載脂蛋白E基因型、抗內氏放線菌高效價滴度與AD發病風險增加密切相關，證明血清免疫球蛋白G水平與AD發病存在關聯性。綜上所述，臨床證據表明牙周炎是AD發生發展的潛在高風險因素。

　　2. 牙周病致病菌通過炎性因子引發AD的機制

　　嚴重的牙周病在系統性炎癥以及AD的發生與發展中扮演重要角色，主要通過LPS引發的促炎因子，經過多種途徑透過血腦屏障激活腦部神經膠質細胞產生炎性因子，導致β淀粉樣蛋白和Tau蛋白的產生，進而發生神經退行性病變。牙周炎可導致三叉神經末梢周圍促炎因子的增加，也導致炎性細胞因子和其他系統性炎癥標記物，如C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）對宿主的影響。在牙周炎的活動期，致病菌通過逃避中性粒細胞的清除滲入更深的牙周組織進入血液；也可在口腔黏膜損傷后，通過口腔上皮細胞進入血液；也可通過牙周袋擴散到溝內上皮中的毛細血管進入血循環。進入血液的致病菌可釋放內毒素，LPS能夠促進炎性細胞因子的產生。

　　動物實驗證明，致病菌產生的LPS在小鼠大腦中可引起持續的炎性反應，包括活化的星形膠質細胞數量上升、促炎性細胞因子水平升高、海馬椎體神經元的退化以及海馬組織面積的減小。進入腦組織的密螺旋體表面的LPS與腦細胞表面的CD14受體可特異性結合，激活神經膠質細胞使其分泌大量的促炎性細胞因子，造成腦細胞炎性損傷和壞死，引發AD。

　　牙齦卟啉單胞菌和福賽坦氏菌的細菌膜中存在LPS，可誘導促炎性細胞因子的產生，如白細胞介素（interleukin，IL）-1、6和腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor，TNF）-α。Kamer等研究了18位AD患者和16名認知正常人群后發現，較正常人群而言，AD患者的TNF-α水平顯著增加。當口腔黏膜由于糜爛、外傷，手術等因素受損時，口腔致病菌可以通過受損組織進入血液，細菌膜的LPS會引起急性炎癥反應，導致血液中白細胞數量上升，促炎細胞因子的釋放。研究表明，牙周炎患者血液中的白細胞和血漿CRP水平較健康的對照組人群持續增高。

　　Bretz等檢測發現，在攜帶口腔常見厭氧菌的AD患者中，其血漿CRP水平明顯升高。另外，進入循環系統中的促炎性因子，可以通過缺乏血腦屏障的部位進入中樞神經系統。循環系統中的促炎性因子主要通過以下4種方式透過血腦屏障進入腦組織：1）穿過血腦屏障的有孔毛細血管；2）利用炎性因子的特異性載體；3）增加血腦屏障的通透性；4）間接激活大腦內皮細胞使其產生誘導細胞因子的信號分子。例如，IL-6和其他細胞因子可以通過特殊的轉運機制穿過完整的血腦屏障，也可以通過腦底部室周器官的有孔毛細血管進入腦組織。

　　炎性介質也可經神經通路進入腦組織，可引起腦組織促炎性細胞因子水平的升高。McGeer等發現，IL-1、IL-6、CRP等在AD患者大腦皮層中的水平比對照組人群明顯增高。Grammas和Ovase在AD患者腦組織中測得細胞因子IL-1、IL-6和TNF-α水平比非AD患者的對照組人群高出60%~80%。此外還有研究證實，口腔中金黃色葡萄球菌可以滲透口鼻黏膜，并在6 h內到達嗅球。促炎性因子一旦進入腦組織，可以直接提高局部促炎細胞因子的水平，或者通過間接刺激神經膠質細胞合成其他促炎細胞因子。

　　在信號分子的作用下，激活神經膠質細胞，使其產生β淀粉樣蛋白和Tau蛋白，進而發生神經退行性病，變包括產生老年斑和神經纖維纏結。Akiyama等研究也證實，炎癥可導致AD的病理性改變，包括在老年斑內發現β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42），過度的磷酸化造成神經元纏結的肽蛋白[磷酸化的Tau蛋白（phosphoryprotein Tau，P-Tau）]，或神經退行性變。這些病理學提示，刺激神經膠質細胞可以產生促炎性因子（如TNF-α，IL-1β，IL-6和CRP等）。促炎性因子和CRP可以激活旁分泌和自分泌通道刺激神經膠質細胞，進一步產生額外的Aβ42、P-Tau。

　　由此可見，炎性介質發揮著刺激神經膠質細胞和激活分化通道的雙重作用，進而導致神經退行性病變的發生。以下幾個途徑的證據支持這個說法：老年斑與反應性星形膠質細胞相關，老年斑可以激活小神經膠質細胞；TNF-α、IL-1β、IL-6能誘導Aβ42的合成和Tau蛋白的磷酸化；Aβ42和P-Tau可刺激膠質細胞產生TNF-α和IL-1β、IL -6。臨床研究也證實了炎癥在AD發病中的作用，CRP和其他系統炎癥指標可以預測AD的發生。CRP的增加預示在各類人群中AD的發生和認知衰退風險的升高。Schmidt等對美國夏威夷地區1 050個老人跟蹤25年的調查報告證實，CRP水平的升高伴隨著AD發生風險的升高。

　　Kálmán等和Holmes等研究發現，IL-6和IL-1β的升高伴隨著AD發病風險的增加。Nicoll等發現，復合基因型IL-1 2889和IL-1β 3953的雙重多態性會使AD發病的風險提高11倍。另有其他研究也證實，IL-6和CRP升高與AD患者認知能力的下降存在相關性。因此，炎性細胞因子可作為預測AD發生的指標之一。AD的中樞發病機制主要是炎癥分子，如IL-1β、IL-6、TNF-α和CRP的侵襲。

　　牙周病細菌可直接侵襲或通過細菌代謝產物及炎性細胞因子，導致腦組織炎癥因子的升高。這些炎癥因子可進一步增強神經膠質細胞的炎性信號，增加β-淀粉蛋白酶和P-Tau，從而進一步引起神經退行性變。

　　3. 牙周病致病菌通過免疫反應引發AD的機制

　　牙周致病菌在宿主的免疫反應中起關鍵性作用，進入腦組織的牙周致病菌可以通過體液免疫或細胞免疫引發機體反應，機體在清除致病菌的同時會造成腦組織的損傷，進而引發了AD，這可能也是AD的致病機制之一。有研究認為，牙周病主要涉及的病原體（牙齦卟啉單胞菌和福賽斯坦納菌）可以通過逃避宿主免疫監視進入機體。研究發現，牙齦卟啉單胞菌是一種可以逃避宿主免疫監視的牙周致病菌，不但與牙周病密切相關，而且還與全身系統性疾病相關。

　　在這一過程中，牙齦卟啉單胞菌或其產物通過血液可能會達到一個遠處的身體器官引起炎癥介質的產生。常規牙科手術包括拔牙術、牙周手術、刮治術，甚至刷牙和使用牙線，均可使口腔細菌進入血液循環。引起“病灶感染”的牙周細菌有可能未被免疫系統發現（免疫逃避），最終在遠處身體器官引發炎性疾病。目前，大量臨床和實驗數據均證實了牙周病與心血管疾病直接相關，也與糖尿病和呼吸道感染等疾病相關。2013年英國科學家首次發現，牙齦卟啉單胞菌會增加AD發病的風險，他們對10名AD死亡患者的腦組織和10例非AD人群腦組織進行了研究，結果發現，AD患者腦中牙齦卟啉單胞菌的含量遠高于普通人。

　　由此推測，主要存在于口腔的牙齦卟啉單胞菌在咀嚼或牙科手術時，進入了血液循環并進入腦部，在腦部發生了免疫反應，在清除這些病原菌的過程中會“誤殺”腦細胞，造成記憶力喪失、思維混亂等癥狀。另一項研究表明，牙齦卟啉單胞菌可以侵襲小鼠腦組織，這為牙齦卟啉單胞菌進入腦組織引發早期神經退行性變提供了依據。此外，1項針對60歲以上人群的研究表明，體內牙齦卟啉單胞菌的血漿抗體免疫球蛋白G水平的升高，與認知功能的降低存在密切關系。

　　4. 展望

　　綜上所述，牙周病是老年AD發生的危險因素之一，主要的機制是牙周致病菌產生的炎性因子以及牙周致病菌進入宿主體內，引起宿主的免疫反應，在清除致病菌的同時，損傷了神經組織，進而造成神經退行性病變。但目前對AD發病和進展機制的認識有限，并沒有大量臨床病例資料來證實和闡明牙周致病菌是通過何種機制誘發AD的。因此，今后的研究可以通過建立牙周致病菌誘發AD的動物模型，來明確牙周感染、炎癥反應與AD發病之間的相互關系，以及口腔致病菌進入腦組織后，如何通過免疫機制引起神經退行性病變，從而為通過預防和控制牙周炎來預防AD提供理論依據和臨床依據。