多篇文章解讀近期癌癥免疫療法研究新進展！

　　本文中，小編整理了近期癌癥免疫療法領域相關重要研究進展，分享給大家！

　　【1】Nature：突破！科學家有望開發出治療多種常見癌癥的新型免疫療法藥物

　　doi：10.1038/s41586-018-0705-y

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自葛蘭素史克公司的科學家們通過研究開發了一類新型免疫療法藥物來治療某些常見的癌癥，文章中，研究者揭示了這些藥物的工作機制以及其對于后期開發新型癌癥療法的重要性。

　　免疫系統是一種非常復雜的細胞網絡，其中的細胞能互相合作來抵御感染、疾病的發生；組成免疫系統的細胞能檢測到數千種來自病原體的威脅，更重要的是，免疫細胞能夠有效區分機體自身細胞和外源性細胞或物質，一旦免疫細胞鎖定靶點，其就會調整機體免疫反應來破壞入侵的病原體。

　　科學家們一直在尋找新方法來利用機體免疫系統抵御癌癥，并且回答一些問題，比如我們是否能夠訓練機體免疫系統來識別癌細胞，并對其進行標記用于破壞。

　　【2】Cell：抑制谷氨酰胺代謝可改善CAR-T細胞免疫療法的療效

　　doi：10.1016/j.cell.2018.10.001

　　美國范德堡大學免疫生物學教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事們之前已證實細胞燃料葡萄糖在促進炎癥和清除病原體的T細胞的活化和功能中起著重要的作用。

　　在一項新的研究中，Rathmell團隊將他們的注意力轉向另一種主要的燃料：谷氨酰胺。他們證實谷氨酰胺會啟動一種代謝信號通路，這種通路促進一些T細胞發揮功能，并且抑制其他的T細胞發揮功能。相關研究結果于2018年11月1日在線發表在Cell期刊上。

　　這些研究人員原本期待抑制谷氨酰胺代謝就像阻斷葡萄糖代謝那樣阻止T細胞的活化和功能。他們使用一種藥物抑制谷氨酰胺代謝第一步中的谷氨酰胺酶（glutaminase）。他們還研究了谷氨酰胺酶編碼基因遭到靶向剔除的小鼠。他們吃驚地發現在這些小鼠中，某些T細胞---即那些介導抗病毒反應和抗癌反應的T細胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表現得更好。其他的參與炎性疾病和自身免疫疾病的T細胞表現得比較差。

　　【3】Lab on a Chip：科學家開發出新型免疫療法有望特異性地靶向殺滅腫瘤細胞

　　doi：10.1039/C8LC00818C

　　近日，一項刊登在國際雜志Lab on a Chip上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究開發了一種新型的免疫篩查原型（immunotherapy screening prototype），其或許能幫助快速開發個體化的癌癥療法，來幫助臨床醫生有效地靶向作用腫瘤組織，同時還不會產生像其它標準癌癥藥物所帶來的副作用。

　　研究者表示，他們開發了一種追蹤篩查系統，其能在短短幾天內以100%的特異性識別單一腫瘤的T細胞受體；在人類機體的免疫系統中，T細胞表面擁有特殊的分子能與癌細胞或外源性物質表面的抗原相結合，為了利用T細胞療法治療腫瘤，研究人員就必須準確識別哪些受體分子能夠有效抵御腫瘤的特殊抗原，這項研究中研究者就加速了這一識別過程。

　　研究者Weian Zhao教授說道，我們所開發的這種新型技術能夠應對在癌癥治療過程中所面臨的主要挑戰，利用液滴微流體篩查技術就能明顯降低開發新型癌癥免疫療法的費用，同時所開發出的療法相比標準化療藥物的副作用更少，這或許有望加快患者的治療速度。傳統的癌癥療法常常會給患者提供一刀切的疾病反應，比如化療藥物等，其常常會引發患者出現系統性和嚴重的副作用。

　　【4】Nat Genet：2018年諾獎之后科學家們又發現免疫療法的新型靶點

　　doi：10.1038/s41588-018-0251-4

　　繼2018年諾貝爾生理學或醫學獎之后，全球很多研究人員都將目光轉移到了腫瘤免疫療法的開發上，近日，一項刊登在國際雜志Nature Genetics上的研究報告中，來自麥吉爾大學健康中心的科學家們通過研究發現，一種名為TIM-3的分子在機體免疫反應的調節上扮演著關鍵角色；這種特殊分子或有望作為一種新型潛在靶點幫助研究人員開發治療癌癥和其它疾病的新型免疫療法。

　　研究者發現，當TIM-3蛋白功能處于抑制狀態或失活時，機體免疫系統功能就會被完全“釋放”，T細胞就會失控過量表達，從而引發皮下脂膜炎T淋巴瘤（LTSCP，subcutaneous panniculitis T lymphoma），這種特殊癌癥起源于淋巴細胞；文章中，研究者在這種綜合征的疾病起源處發現了兩種原始的突變，這些突變能直接對TIM-3發揮作用，抑制該分子在淋巴細胞表面表達，并攻擊癌細胞。

　　【5】Cell：癌癥免疫療法重大進展！揭示MHC-II在其中的重要作用

　　doi：10.1016/j.cell.2018.08.048

　　癌癥免疫療法---提高患者自身免疫系統的努力，讓它自己能夠更好地抵抗癌細胞---已為一些之前難以治療的癌癥帶來了巨大的希望。然而，免疫療法并不會對每個人都起作用，其中的原因并不總是清楚的。這個領域的大多數研究和新的療法都集中在CD8+ T細胞上。作為一種類型的免疫細胞，CD8+ T細胞識別和破壞其他的展示出癌癥抗原（有助于導致腫瘤產生的突變蛋白）的細胞。與此同時，另一種類型的免疫細胞---CD4+ T細胞---和它們識別的分子信號很少受到人們的關注。

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員利用生物信息學方法發現CD4+ T細胞的結合伴侶，即一種被稱作MHC-II的分子，可能對新生腫瘤的影響要大于MHC-I，其中MHC-I是CD8+ T細胞的一種眾所周知的結合伴侶。這一發現可能有助于人們改進癌癥免疫療法并預測哪些患者將會作出更好的反應。相關研究結果于2018年9月20日在線發表在Cell期刊上。

　　【6】Nat Chem Biol：癌癥免疫療法新突破

　　doi：10.1038/s41589-018-0130-4

　　身體的免疫系統是抵御疾病的有效武器，而免疫療法則是目前治療癌癥和其他疾病的研究前沿。

　　最近，圣母大學的研究人員發現了與兩種截然不同的肽抗原與一種T細胞受體（TCR）發生反應的具體特征，這為優化分子結構以開發免疫療法提供了新的線索。相關結果發表在最近一期的《Nature Chemical Biology》雜志上。

　　【7】Cell Metabolism：關注腫瘤代謝！科學家揭示過繼性T細胞免疫療法產生抗癌療效的機制

　　doi：10.1016/j.cmet.2018.05.012

　　過去數十年中科學家們對腫瘤抑制T細胞代謝的情況已經研究得很透徹了，但是免疫療法對腫瘤細胞的代謝水平影響卻鮮有研究。為此來自奧古斯塔大學等單位的科學家們近日開發了一種CD4+T細胞過繼療法，可以治愈移植有結直腸癌的小鼠。通過對腫瘤進行代謝組學分析，研究人員發現過繼性T細胞療法可以顯著改變腫瘤的代謝情況，導致腫瘤細胞中谷胱甘肽被清除、活性氧（ROS）水平升高，相關研究于近日發表在Cell Metabolism 上。

　　通過進一步分析，研究人員發現T細胞來源的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以與化療協同作用，以一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加劇氧化應激和腫瘤細胞死亡。而通過抑制腫瘤細胞中的TNF-α信號或者清除ROS來削弱氧化應激水平可以削弱過繼性T細胞免疫療法的療效，反過來如果化療后提供促氧化劑可以部分恢復過繼性T細胞免疫療法的抗癌能力。

　　【8】Cell：基因CDK12失活或可讓一部分晚期前列腺癌患者受益于免疫療法

　　doi：10.1016/j.cell.2018.04.034

　　今年6月份早些時候開展的一項主要的臨床試驗首次證實免疫療法能夠用于治療晚期前列腺癌，但是僅適用于大約10%的男性患者。如今，在一項新的研究中，來自美國密歇根大學、費雷德-哈欽森癌癥研究中心、韋恩州立大學、加州大學舊金山分校、華盛頓大學和英國倫敦癌癥研究所的研究人員發現前列腺瘤具有一種獨特的遺傳變化模式的男性患者要比其他的男性患者更可能受益于免疫療法。開發檢測這種獨特的遺傳變化模式的基因測試方法可能有助于鑒定出對免疫療法作出反應的男性患者。相關研究結果發表在2018年6月14日的Cell期刊上。

　　這些研究人員分析了從已發生腫瘤擴散的360名晚期前列腺癌男性患者體內收集的腫瘤DNA。他們發現7%的男性患者體內的腫瘤缺失了基因CDK12的兩個拷貝，這一特征與一種獨特的額外遺傳變化模式相關聯。具有這種遺傳變化模式的腫瘤樣品要比其他的晚期前列腺癌樣品含有更高數量的免疫細胞。它們在它們的表面上也含有更高數量的被稱作新抗原（neoantigen）的蛋白片段。這些新抗原有助于免疫系統識別腫瘤細胞。與更高數量的免疫細胞和新抗原相關的腫瘤往往更好地對免疫療法作出反應，這可能是因為免疫系統已開始識別癌癥中的蛋白片段為外來的。

　　【9】Nat Med：新型免疫療法有望讓乳腺癌患者產生完全反應

　　doi：10.1038/s41591-018-0040-8

　　近日，來自美國國家癌癥研究所的研究人員通過研究開發了一種新型的免疫療法，或能讓之前對所有療法沒有反應的乳腺癌患者的癌癥全面消退，相關研究刊登于國際雜志Nature Medicine上。

　　醫學博士Steven A. Rosenberg說道，我們開發出的高通量方法能夠鑒別出癌細胞中存在的突變，而這些突變也能被機體免疫系統所識別，目前這項研究還處于試驗階段，由于這種新型的免疫療法依賴于癌細胞的突變而并非癌癥類型，因此，從某種意義上來講，其能夠幫助我們開發治療多種類型癌癥的新型療法。

　　這種新型的免疫療法是一種修飾形式的過繼細胞轉移(adoptive cell transfer，ACT)療法，ACT療法能夠有效治療黑色素瘤，而黑色素瘤就具有較高水平的體細胞或獲得性的突變，然而ACT療法在治療某些常見的上皮樣癌或起源于器官內壁的癌癥上卻并不是那么有效，因為這些癌癥常常攜帶的突變水平較少，比如胃癌、食管癌、卵巢癌和乳腺癌等。

　　【10】Nat Commun：突破！個性化免疫療法或可對抗一系列癌癥！

　　doi：10.1038/s41467-018-03301-0

　　一項路德維格癌癥研究所的研究顯示卵巢癌對個性化免疫療法很敏感，而卵巢癌很耐受目前的免疫療法。這項研究由路德維格癌癥研究所主任Alexandre Harari和George Coukos領導完成，顯示卵巢癌組織中本身就含有高度活化的殺傷性T細胞，可以殺死感染細胞以及癌細胞。這項研究展示了他們如何找到這些細胞、并將它們選擇性地進行擴增以用于個性化的、基于細胞的免疫療法。

　　“像黑素瘤、肺癌等腫瘤中的細胞趨向于高度突變，因此這些腫瘤對免疫治療響應很好。”Harari說道。“而我們能否在低突變負荷的腫瘤中檢測到足夠的突變反應性T細胞一直是一個問題。”

　　Harari、Coukos及其同事在《Nature Communications》上報道了他們的發現：盡管是低突變負荷腫瘤，但是上皮卵巢癌中仍然有可以特異性識別和殺傷癌細胞的T細胞浸潤。