柳葉刀子刊：失眠障礙的五種新亞型

　　目前，失眠障礙已成為全球第二常見的精神障礙，每3人中就有1人存在睡眠問題，每10人中就有1人滿足失眠障礙的正式診斷標準。失眠障礙不僅傷身，而且傷“心”——失眠是抑郁的主要高危因素之一。然而，針對失眠這樣一組異質性很高的臨床狀況，人們的認識仍有待深入。

　　以失眠亞型為例，我們目前仍依靠睡眠相關的臨床特征對患者進行分類，如所謂的“初段失眠”。此類分型方法有本末倒置之嫌，信效度不理想，難以進入主流疾病分類學系統，也阻礙了我們對于失眠潛在機制的理解。有研究者提出，如果從更穩定的、與睡眠本身非直接相關的生物學特征出發，我們有望得到更清晰的失眠亞型，進而更好地指導基礎研究及臨床個體化診療。

　　研究簡介

　　在這一背景下，荷蘭神經科學研究所Tessa F Blanken及其合作者開展了一項大規模研究，旨在使用數據驅動的方式，基于一組多維度的生物學特征探索更確切的失眠亞型。本項研究于1月7日在線發表于《柳葉刀 · 精神病學》（影響因子 15.233）。

　　本項研究的設計較為復雜。簡言之，研究者開展了以下工作：

　　1. 2010年3月2日至2016年10月28日之間，從荷蘭睡眠登記數據庫（NSR）納入了一批成年（≥18歲）受試者，對其進行線上隨訪，要求受試者完成34個問卷中的至少一個，以獲取其特質、睡眠、生活事件、健康史等數據。按要求完成問卷的受試者形成隊列1。

　　2. 基于隊列1的數據，使用潛類別分析確定了失眠障礙的亞型。

　　3. 2017年6月12日至2017年11月26日之間，從NSR納入了另一批不重疊的受試者，形成隊列2，并再次進行了潛類別分析，以確認上述模型是否可靠。

　　4. 針對隊列1中的部分受試者，在數年后再次進行了評估，以確認上述亞型是否穩定。

　　5. 分析和比較不同亞型個體的一系列特征，以確認上述分型是否具有臨床意義，而非“花拳繡腿”。

　　具體研究設計及統計學方法詳見原文。

　　研究結果

　　共有4322名受試者完成了至少一個問卷，形成隊列1。其中，2224人（51%）“很可能”（probable）罹患失眠障礙，定義為失眠嚴重程度指數（ISI）≥10；另外2098人（49%）ISI＜10，作為對照。

　　針對2224人（其中1046人完成了至少10個問卷）開展潛類別分析后，研究者確定了5種全新的失眠障礙亞型（括號內為所占比例）：

　　亞型一：高度痛苦（19%）

　　該亞型個體有三個維度與對照差異巨大，超過2個標準差：1. 睡前喚醒水平很高（Cohen’s d=2.55）；2. 負性情感水平很高（d=2.31）；3. 主觀幸福感很低（d=2.15），所有p值均＜0.0001。除上述三個特征外，該亞型在其他大部分特征上與對照相差1個標準差以上。

　　總體而言，亞型一的個體可以被視為“高度痛苦”的失眠障礙患者。

　　亞型二：中度痛苦，對獎賞敏感（對愉悅體驗的反應完好，31%）

　　該亞型個體在睡前喚醒水平（d=1.57）、面對應激時的失眠反應（d=1.38）及負性情感水平（d=1.12）方面與對照相差1個標準差以上，所有p值均＜0.0001。相比于對照，該亞型的個體并無顯著的正性情感缺乏、正性反芻受損、體驗愉悅的能力受損等，后兩者的表現甚至似乎高于對照。

　　總體而言，亞型二類似于傳統意義上的“心理生理性失眠”（psychophysiological insomnia），痛苦程度為中度。

　　亞型三：中度痛苦，對獎賞不敏感（對愉悅體驗的反應受損，15%）

　　該亞型個體主觀幸福感降低（d=1.89），正性情感減少（d=1.34），愉悅體驗減少（d=1.00），均與對照相差至少1個標準差，所有p值均＜0.0001。事實上，該亞型的正性反芻及愉悅體驗是所有亞型中受損最嚴重的。該亞型的睡前喚醒水平同樣顯著異于對照（d=1.42； p<0.0001）。

　　總體而言，亞型三同樣可視為中度痛苦，但與亞型二的突出區別在于正性情感（d=1.55）及正性反芻（d=1.55）減少。

　　亞型四：輕度痛苦，高度反應性（生活事件后長期持續失眠，20%）

　　相比于對照，該亞型在遭遇生活事件后失眠的時間更長（d=0.94），童年期創傷（d=0.82）及疲乏（d=0.60）更突出，所有p值均＜0.0001，但與對照的差異不是很大。

　　總體而言，亞型四的痛苦程度較輕，對生活事件呈現高度的反應性。

　　亞型五：輕度痛苦，輕度反應性（15%）

　　相比于對照，該亞型在遭遇生活事件后的失眠時長（d=–0.64）、嚴重度（d=–0.51）、童年期創傷（d=–0.41）及反芻（d=–0.55）的表現優于對照；然而，該亞型的行為激活水平較低（d=0.59）、愉悅體驗減少（d=0.46），疲乏更突出（d=0.43）。

　　總體而言，亞型五的痛苦程度同樣較輕，與亞型四的差異在于反應性較低，失眠的時長更短（d=1.68），嚴重度更低（d=1.04），童年創傷史不顯著（d=1.11）。

　　五種亞型的特征如圖1：

圖1 不同亞型個體相比于對照的特質差異（Tessa F Blanken, et al. 2019）

　　研究者納入了251名與隊列1不重疊的、“很可能”罹患失眠障礙的受試者，形成隊列2，發現五分類模型的擬合優度仍最高。無論隊列1還是隊列2，將受試者分類為某種單一亞型的后驗概率很高（0.91-1.00）。

　　隊列1的2224名受試者中，有215人在平均4.8（SD 1.6）年后再次接受了評估。此時，這些個體維持其原始亞型的概率為87%，提示穩定性很高。

　　關鍵在于，不同失眠亞型的個體在很多方面的確存在顯著差異，包括發病軌跡、對治療的反應、腦電圖特定生物標志物、罹患抑郁的風險等，具有很強的臨床意義。例如：

　　▲ 亞型一及亞型二的個體中，有一半自青少年期開始即出現入睡困難；亞型四和亞型五的個體中，有一半在四十歲之后才出現入睡困難。該結果提示，亞型一及亞型二中，傳統意義上的“特發性失眠”個體較多。

　　▲ 神經系統疾病在亞型五中最常見，在亞型二中最少見；一些未特定的癥狀在亞型一中最常見，在亞型五中最少見。

　　▲ 抑郁在亞型一的個體中最常見，亞型二個體罹患抑郁的比例為亞型三的三分之一，不同亞型個體抑郁的終生患病率可相差5倍之多。

　　▲ 偶爾使用苯二氮?對五個亞型個體的入睡困難、難以維持睡眠、晨間早醒及日間疲乏的影響存在顯著差異。例如，使用苯二氮?后，亞型二和亞型四的個體睡眠維持困難的改善最為顯著，而亞型三個體則無明顯獲益。如圖2。

圖2 苯二氮?用于不同亞型個體時對睡眠不同時相的影響（Tessa F Blanken, et al. 2019）

　　▲ 使用失眠認知行為治療時，亞型二個體入睡困難的改善顯著優于亞型四；事實上，失眠認知行為治療針對亞型四個體的入睡困難似乎無效。

　　結論

　　研究者認為，通過使用數據驅動的方式，失眠障礙可以基于情感、人格及生活史特質等劃分為5種較為確切的亞型；這些亞型在4.8年的隨訪期內保持穩定，可以在另一個非重疊樣本中得到復制，且不同亞型的個體的確存在具有臨床意義的差異。上述分型有助于預防失眠相關的抑郁，降低失眠的異質性，區分失眠的不同病因，以及研發個體化更強的失眠治療手段。