過敏反應領域研究進展一覽

　　本期為大家帶來的是過敏反應領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Nat Med：腸道微生物能夠預防食物過敏

　　DOI: 10.1038/s41591-018-0324-z

　　新的研究表明，腸道微生物組可能有助于防止牛奶過敏的發展。芝加哥大學的科學家們發現，健康的人類嬰兒供體的腸道微生物被移植到小鼠身上，能夠保護小鼠攝入牛奶后產生過敏反應，而從牛奶過敏的嬰兒移植的腸道微生物則沒有上述效應。相關結果發表在最近的《Nature Medicine》雜志上。該研究結果可能為研究開發基于微生物組的療法以預防或治療食物過敏提供信息。

　　科學家此前發現，對牛奶過敏的嬰兒與非過敏性嬰兒相比，腸道微生物的成分不同。之前的研究還表明，一些微生物與發生食物過敏的風險較低相關，導致研究人員檢查沒有牛奶過敏的嬰兒的腸道微生物是否具有保護作用。

　　研究人員將八個嬰兒捐獻者中的每一個的腸道微生物移植到無菌環境中培養的小鼠組中，并對乳蛋白敏感  -這意味著動物的免疫系統產生了對牛奶的過敏抗體。當后來暴露于牛奶時，不接受牛奶過敏兒童的微生物或微生物的小鼠產生過敏性抗體并經歷過敏反應，這可能是危及生命的過敏反應。從非過敏性嬰兒接受腸道微生物的小鼠沒有反應。

　　然后，研究人員對嬰兒糞便樣本中的微生物進行了分析，發現對牛奶過敏的嬰兒糞便與未嗜好的嬰兒糞便之間存在許多差異。移植了來自非過敏性嬰兒的微生物的小鼠也攜帶了一系列微生物，這些微生物以前被發現可以防止發生食物過敏。進一步的實驗確定了一種微生物Anaerostipes caccae，它可以在單獨移植到小鼠組中時防止牛奶過敏的發生。他們發現接受非過敏性嬰兒微生物的小鼠表達的基因與不過敏的小鼠表達不同，表明存在于腸道的微生物會影響宿主的免疫系統。研究人員得出結論，腸道微生物在調節對食物的過敏反應中起著關鍵作用，并建議進一步的研究可以導致微生物組修飾療法，以預防或治療食物過敏。

　　2. Science：重大進展！揭示過敏性休克為何發生如此之快

　　doi:10.1126/science.aao0666.

　　當某人患有嚴重的過敏癥時，過敏原暴露引發的危及生命的影響幾乎是立刻出現的---皮疹、昏厥、呼吸困難、脈搏微弱和心跳加速。這種反應---過敏性休克（anaphylactic shock）---具有直接的因果關系。但是這個過程存在著一種生理學上的困惑：這種大規模的反應如何極其快速地發生？

　　在一項新的研究中，來自美國杜克大學醫學中心等研究機構的研究人員利用小鼠模型追蹤了在過敏性休克期間免疫細胞是如何被觸發的。他們描述了一種之前未知的機制，在這種機制種，一種新鑒定出的免疫細胞發現血管中的過敏原，隨后利用一種不同尋常的途徑將血源性過敏原快速地運送到肥大細胞中。這一發現有潛力打開一條新的攻擊線來關閉這種致命性的過度免疫反應。相關研究結果發表在2018年11月9日的Science期刊上，論文標題為“Perivascular dendritic cells elicit anaphylaxis by relaying allergens to mast cells via microvesicles”。

　　論文高級作者、杜克大學醫學中心病理學教授Soman N. Abraham博士說，“至關重要的發現在于在過敏癥產生期間起著重要作用的樹突細胞也在觸發過敏性休克中發揮著直接的作用。”

　　據了解，肥大細胞是過敏反應的主要參與者，這是因為它們參與所謂的脫粒（degranulation）---將組胺和其他炎性物質釋放到血流中，從而導致全身性休克。但是，在此之前，人們并不知道位于血管系統外面的肥大細胞如何被提醒血液中存在過敏原。

　　Abraham及其同事們觀察到一種新鑒定出的樹突細胞亞群位于血管的外表面上。利用鉆入血管中的稱為樹突（dendrite）的探針狀突起，這些細胞不斷地分析血液中是否存在外來入侵者。

　　當這些樹突檢測到血源性過敏原時，樹突細胞提醒附近的肥大細胞存在外來入侵者。這種通信是不同尋常的，涉及一種通過微囊泡交換過敏原的節省時間的過程。這種微囊泡是一種微小的包被著過敏原的囊泡，是從這些樹突細胞的表面上脫落下來的。

　　論文第一作者、杜克大學醫學中心病理學系研究員Hae Woong Choi說，“除了眾所周知的將抗原內化、加工和呈遞到免疫細胞中之外，樹突細胞如今似乎積極地將它們獲得的抗原在被內化之前分配到周圍的免疫細胞中。”

　　當這些帶有過敏原的囊泡通過身體的血管系統與肥大細胞接觸時，大量的炎癥介質被釋放到血流中，迅速導致過敏性休克。

　　為了進一步證實這些樹突細胞在促進過敏性休克中發揮的關鍵作用，這些研究人員能夠剔除小鼠體內的這些樹突細胞，從而抑制這種過敏反應。這種新的觀察結果可能會導致人們開發靶向樹突細胞的新療法。

　　還需要開展進一步的研究來探究這種新描述的樹突細胞亞群的活性是否具有未知的益處。Abraham說，“雖然這在過敏原中是有害的，但是這種功能可能是抵抗疾病所需要的，因而實際上是有益的。也許這些樹突細胞的作用就是檢測血源性的寄生蟲、病毒或細菌，因此我們需要了解激活它們的任何其他情況，然后再考慮關閉它們或阻止它們的活性。”

　　3. Cell Metabol：一種參與過敏癥的“壞細胞”或對機體生存至關重要

　　doi:10.1016/j.cmet.2018.09.014

　　近日，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究發現，肥大細胞實際上能促進機體在禁食或劇烈運動中存活下來，肥大細胞是一類與過敏癥相關的重要免疫細胞。相關研究刊登于國際雜志Cell Metabolism上。

　　肥大細胞通常存在于鼻腔和肺臟中，其最著名的就是在機體過敏反應中扮演著關鍵角色，在機體過敏癥發作期間，肥大細胞能向血液釋放一種名為組胺的化學物質，從而誘發機體打噴嚏、流鼻水以及其它過敏相關癥狀，用來治療過敏癥的藥物能夠有效阻斷肥大細胞所產生的活性反應。

　　研究者Daniele Piomelli表示，這項研究中我們發現，禁食會導致腸道中（并非肺臟和鼻腔）存在的一類肥大細胞釋放組胺，這種來自腸道的組胺能夠進入到肝臟中，誘發油酰乙醇胺（oleoylethanolamide，OEA）的形成，油酰乙醇胺是一種脂肪衍生的分子。目前研究人員認為，OEA的主要角色就是阻斷饑餓感，而本文研究表明，組胺誘發肝臟產生的OEA能夠刺激生酮作用，即將脂肪儲存的脂肪酸轉化成為酮體，酮體對于機體生存至關重要，因為在長期禁食和劇烈體育鍛煉后酮體能夠維持大腦和肌肉保持活性。

　　研究者Piomelli說道，如果沒有肥大細胞、組胺或OEA，我們或許無法在馬拉松或一天的徒步旅行中生存下來（沒有零食），或者無法在長時間沒有食物的條件下生存下來；而讓研究者著迷的是，一種被認為在過敏反應中的“壞角色”—肥大細胞或能讓我們在長期缺乏食物或體力活動中生存下來。

　　后期研究人員還需要進行更為深入的研究來確定，是否影響肥大細胞釋放組胺且誘發OEA產生能力的疾病會導致諸如脂肪變性等疾病發生，脂肪變性是脂肪肝和癌癥的前兆。

　　4. PNAS：為什么老是過敏？可能是腸道微生物在作怪

　　DOI: 10.1073/pnas.1722372115

　　過去幾年來，科學家們已經發現了腸道微生物紊亂和不同疾病之間存在聯系。而現在在一項最新研究中，來自法國國家科學研究院（CNRS）、法國國家健康與醫學研究院（INSERM）和法國里昂第一大學及美國NIH的研究人員一起發現一種病毒檢測系統、腸道微生物組成和皮膚過敏之間的關系。他們的發現于近日發表在《PNAS》上，可能帶來潛在的皮膚過敏新療法。

　　我們消化道中生存的微生物數量是組成我們身體的所有細胞數量的10-100倍，我們的飲食和用藥都可以影響它們的生物系統的平衡。各種流行病學數據顯示腸道微生物組成的變化和遠離腸道的身體部位的過敏性疾病（如濕疹）有關。但是迄今為止研究人員都沒有找到解釋這種聯系的理論。

　　這個國際研究小組關注了缺失MAVS基因的小鼠，這個基因在免疫系統檢測病毒的過程中扮演關鍵角色。研究人員發現這些小鼠腸道微生物發生了改變，同時產生了嚴重的皮膚過敏反應。為了揭示這兩個現象之間的聯系，研究人員將這些改變的微生物轉移到了正常小鼠體內。結果發現后者也產生了嚴重的過敏反應，這表明這些過敏反應是由這些轉輸的微生物導致的。接下來研究人員發現這種腸道微生物的變化會導致腸道穿透性更強，這使得某些腸道微生物可以遷移到腎臟和淋巴結，從而加劇皮膚過敏反應的嚴重性。

　　這些發現揭示了抗病毒蛋白MAVS在維持腸道微生物穩態中不為人知的角色。通過展現腸道微生物的變化如何加劇皮膚過敏反應，研究人員試圖開發新的治療方法。在不遠的將來，也許我們可以治愈濕疹，或者通過作用于微生物而增強現有療法的療效。而目前研究人員正在其他疾病的干預治療中探索這種類似的方法的效果。

　　5. Glia：過敏反應驅動蛋白能夠促進大腦中信號的傳遞

　　DOI: 10.1002/glia.23507

　　趨化蛋白CCL17具有吸引免疫細胞到達特定位置的能力，此前研究已經發現體內CCL17表達量升高表明有過敏反應。而如今來自波恩大學的一項研究則發現了CCL17的一種全新的功能：影響大腦中的信號傳輸。相關結果發表在Glia期刊上。

　　在這項研究中，作者發現CCL17受體表達缺陷的動物存在行為問題。例如，他們無法像正常同類進行筑巢。

　　“這些行為變化表明，CCL17不僅影響免疫系統，還可能影響大腦，”波恩大學LIMES研究所的IrmgardF?rster教授說。對此，研究人員想知道大腦中哪些細胞產生CCL17并產生影響。

　　通過基因改造，研究人員將CCL17與熒光蛋白結合，帶熒光的細胞即存在CCL17的表達。科學家們還通過使用LPS模擬感染來刺激CCL17的產生。然后在顯微鏡下觀察大腦趨化因子的產生情況。 “CCL17主要由海馬神經元產生，”主要作者LorenzFülle報道。此前研究認為海馬體在諸如定向和記憶形成的任務中具有重要功能。

　　下一步，科學家們抑制了CCL17的產生，并且觀察了這一處理帶來的效應。在沒有趨化因子的情況下，這些“敲除”小鼠中的小神經膠質細胞明顯更小，并且只有未處理對照動物的一半大。最終，實驗表明CCL17可以減弱大腦海馬區的信號傳遞。

　　由于人類自閉癥也與血液中CCL17水平升高有關，因此CCL17也可能在這種發育障礙中發揮作用，例如，由于兒童早期的感染或過敏反應。 不過這些猜測還需要進一步研究證實。

　　6. JACIIP：恙螨叮咬可能會讓你對紅肉變得過敏

　　DOI: 10.1016/j.jaip.2018.07.014

　　近日，一項刊登在國際雜志The Journal of Allergy and Clinical Immunology： In Practice上的研究報告中，來自維克森林大學浸禮會醫學中心的科學家們通過研究發現，恙螨叮咬可能會誘發機體對紅肉的過敏反應。

　　盡管醫學領域的研究人員在過去5-10年里研究發現，蜱蟲會引發機體出現過敏反應，但這項研究中，研究人員卻發現，恙螨叮咬或許也會讓機體出現相同的過敏反應。醫學博士Russell Scott Traister說道，如果一個病人告訴我他/她晚餐吃了紅肉，幾個小時就出現了過敏反應，那么我會推測這是一種α-半乳糖過敏癥（alpha-gal allergy）。

　　如果出現這種癥狀，醫生就會詢問患者是否最近被蜱叮咬過，但如果患者表示沒有被蜱蟲叮咬過，那么就有可能是恙螨叮咬所誘發的癥狀；這種過敏反應是機體對哺乳動物肉類，比如牛肉、豬肉和鹿肉等碳水化合物所產生的反應，也被稱之為α-半乳糖過敏癥，然而，與大多數在數分鐘內發生的國米反應不同的是，對α-半乳糖的反應會在個體攝食后的3-6小時內發生，唯一的治療方法就是避免接觸哺乳動物的肉類。

　　此外，研究人員還讓311名患者回答了一份調查問卷，其中就包括患者是否在發生α-半乳糖過敏癥之前接觸過恙螨，其中301人表示在過去10年里被蜱蟲或恙螨叮咬過，5.5%的人群表示有被恙螨叮咬的歷史，但并未接觸過蜱蟲。后期研究人員還需要進行更為深入的研究來確定恙螨的胃腸道中是否存在一些α-半乳糖分子，從而證實被恙螨叮咬后是否會促進個體對哺乳動物肉類出現過敏。

　　最后研究者Traister表示，與此同時，我們還想讓治療過敏癥的醫生意識到病人可能會報告被恙螨叮咬，而僅憑這一事實，似乎無法將α-半乳糖敏化作用視為一種可能性的診斷手段。

　　7. Allergy：母乳中的特殊寡糖或能有效預防嬰兒對食物過敏

　　DOI: 10.1111/all.13476

　　最近，一項刊登在國際雜志Allergy上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的研究人員通過研究發現，母乳中的特殊組分或能降低嬰兒對食物的敏感性；相關研究闡明了人乳中寡糖類（HMOs，human milk oligosaccharides）在嬰兒機體健康中扮演的關鍵角色。

　　HMOs是一種結構復雜的糖類分子，其也是母乳中的特殊成分；同時也是母乳中僅次于脂肪和乳糖的第三大豐富的固體成分，實際上HMOs并不能被嬰兒所消化，其能扮演益生元的角色，幫助嬰兒腸道微生物菌群的發育，此前研究也表明腸道微生物菌群是過敏性疾病的主要影響因素。研究人員發現，母乳喂養的嬰兒患多種疾病的風險較低，比如氣喘、感染、哮喘和肥胖癥等。

　　這項研究中，研究人員對來自421名嬰兒和母親的母乳樣本和數據進行分析，同時還對嬰兒出生后3-4個月攝入的母乳樣本也進行了分析；在嬰兒一歲時，研究人員對其進行皮刺試驗來檢查嬰兒是否對常見過敏原過敏，包括某些食物等。研究者Azad教授說道，檢測呈現陽性結果并不是一定是過敏的證據，但卻能指示出機體敏感性的增加，嬰兒時期的敏感性并不總是能夠持續到兒童期，但其卻是未來個體患過敏性疾病的重要臨床指標和預測因素。

　　研究人員發現，421名嬰兒中，有14%（59名）的嬰兒在其1歲時都會一種或多種食物過敏，并沒有單一的HMO與食物過敏相關，但整體的HMO組分似乎發揮著重要作用。母乳中HMOs的成分具有一定的可變性，而且其受到了諸多因素的影響，比如哺乳因素、孕齡、產婦健康程度、種族、所處的地理位置和母乳喂養的排他性等。

　　研究者Bode說道，我們的研究鑒別出了HMO的有益特性，其與兒童在一歲時對食物的過敏風險降低直接相關；這是一項規模最大的研究，旨在闡明HMOs與嬰兒過敏性疾病發生之間的關聯；同時也首次評估了母乳中HMOs的特性。

　　本文研究中，研究人員闡明了HMO組分和食物過敏預防之間的關聯，后期研究人員還需要進行更為深入的研究來闡明二者關聯背后存在的分子機制，從而建立HMO成分對兒童后期過敏性疾病發生所產生影響的關聯，同時也能夠幫助研究人員闡明如何修飾HMO使其能用作治療用途。