李曉明教授團隊連發文章發現重要的新神經環路

　　浙江大學醫學院李曉明教授團隊在突觸和神經環路的發育和分子調控領域，尤其在精神分裂癥、癲癇等疾病的發病機制方面取得不少重要研究成果。近期這一團隊接連在Neuron和Nature Medicine上發文，分別發現兩條腹側被蓋區到中縫背核存在的平行抑制性通路，以及一條參與抑郁癥發病的新神經環路。

　　在第一篇文章中，李曉明教授發現大腦中的腹側被蓋區（ventral tegmental area, VTA）到中縫背核（dorsal raphe nucleus, DRN）存在兩條平行的抑制性神經通路。一條是頭端腹側被蓋區（rostral VTA, rVTA）到中縫背核的抑制性GABA能神經元，另一條是尾端腹側被蓋區（caudal VTA, cVTA）到中縫背核的五羥色胺能神經元。前一條通路特異地參與嗎啡成癮，激活它可以顯著降低對嗎啡的耐受和成癮，但不影響嗎啡的鎮痛效果。

　　這些研究不僅幫助人們更好地理解大腦中這兩個腦區的解剖結構和功能，而且為阿片類物質成癮的治療提供了新的靶點，進一步為臨床上嗎啡鎮痛的長期應用提供了可能。

　　Neuron雜志評審人對這一研究給了很高評價，“這是一項重要和及時的解剖和功能研究，解決了這個領域長期以來的一個關鍵問題。”；“這是一項有趣并且有開拓性的研究，技術先進，設計巧妙。”；“他們用多種手段很好地提供了確切證據，發現了從腹側被蓋區到中縫背核這條環路在成癮中的重要作用。”

　　另外一篇文章中，研究團隊發現了參與抑郁癥發病的一條新的神經環路-杏仁核的膽囊收縮素陽性神經元投射到伏隔核的抑制性神經元，進一步發現在社會壓力應激導致的抑郁動物模型中，該環路的突觸活動顯著增強，利用光遺傳技術抑制這條神經環路的活動可以有效克服抑郁癥狀。其次，他們發現大麻素受體在這條環路特異性表達，并且在抑郁動物模型中該環路上的大麻素受體表達顯著降低。敲降該環路上的大麻素受體也可以導致環路突觸活動增強和小鼠易感抑郁的表型。

　　更重要的是，研究人員發現外源性地給予人工合成的大麻可以逆轉社會壓力導致的抑郁樣行為。這些發現不僅揭示了大麻抗抑郁的分子和環路機制，推進了人們關于抑郁癥發病機理的認識，并為抑郁癥的臨床診斷和治療提供了新的分子靶點。

　　早在千年之前傳統醫學的經典文獻《皇帝內經》中，就記載了古人醫用大麻的案例。大麻是一種非常有效的止痛劑，同時對惡心、嘔吐也有較好的療效。大麻的醫用史可追溯到 5000 年以前，可以用于疼痛、嘔吐、癲癇等。

　　既然抑郁小鼠中杏仁核“厭惡”環路中的大麻素受體表達下降，導致了突觸活動增強和厭惡情緒過度表達。那么如果人為給予外源性大麻素，能否起到抗抑郁效果呢？他們利用套管注射等方法，在抑郁小鼠腦內注射了人工合成的大麻，發現可以有效地逆轉小鼠的抑郁樣癥狀。“醫用大麻用于抑郁癥的治療仍有很長一段路要走”，李曉明教授說，“但是，我們的研究提示大麻素受體可以作為一個抑郁癥診斷的分子標記物，我們目前已經成功設計并合成了針對大麻素受體的臨床用PET示蹤劑，正在開展相關的臨床研究。”

　　Nature Medicine雜志評審專家對這一研究給了很高的評價，“這項工作非常新穎，具有高度的原創性，實驗設計嚴謹，利用多種技術從分子、細胞、環路和行為等不同層面，在概念上更新了我們對重度抑郁癥發病機理，應激神經生物學和杏仁核環路結構和功能的認識，并必將對這些領域產生重要影響。”“實驗設計巧妙，結果不僅有趣，而且非常有實用價值，具有廣泛的意義。”；“這項工作提供了讓人信服的數據，證明了杏仁核膽囊收縮素陽性神經元到伏隔核環路中的大麻素受體在調節抑郁樣癥狀中的重要性。”