治療抑郁癥、漸凍癥...2024上半年這5項臨床試驗值得關注

　　神經退行性疾病和精神疾病領域近年迎來多項突破。比如阿爾茨海默病領域兩款靶向淀粉樣蛋白的抗體已經獲得FDA的批準，今年有望迎來第三款抗淀粉樣蛋白抗體的批準。精神分裂癥領域也有望迎來數十年來首個新機制藥物。今日，行業媒體BioSpace發布的一篇文章列舉了在神經退行性疾病和精神疾病領域值得關注的5個臨床試驗，這些臨床試驗結果有望為亨廷頓病、漸凍癥、抑郁癥等具有重大未竟需求的疾病帶來創新療法。

　　研發公司：賽諾菲（Sanofi），Denali Therapeutics

　　療法名稱：SAR443820/DNL788

　　適應癥：肌萎縮側索硬化（ALS）

　　療法類型：小分子藥物

　　在治療ALS（又名漸凍癥）方面，賽諾菲和Denali Therapeutics預計將公布在研RIPK1小分子抑制劑SAR443820/DNL788的2期臨床試驗頂線結果。

　　RIPK1是腫瘤壞死因子受體信號通路中的關鍵蛋白，是炎癥和細胞死亡的調節因子。RIPK1在大腦中的活性增加會驅動神經炎癥和細胞壞死。抑制RIPK1在阿爾茨海默病、ALS和其他疾病的臨床前模型中已顯示出有益效果。

　　SAR443820/DNL788是一種針對阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化和多發性硬化癥（MS）開發的強效、選擇性、能穿越血腦屏障的RIPK1小分子抑制劑。它已經獲得美國FDA授予的快速通道資格，用于治療ALS。

　　▲SAR443820/DNL788的作用機制（圖片來源：Denali公司官網）

　　Denali公司日前表示，名為HIMALAYA的隨機雙盲，含安慰劑對照的2期臨床試驗已經完成患者注冊，預計在2024上半年公布頂線結果。

　　研發公司：Intra-Cellular Therapies

　　療法名稱：lumateperone

　　適應癥：抑郁癥（MDD）

　　療法類型：小分子藥物

　　Lumateperone是一種口服、每日一次的非典型抗精神病藥。它已經獲得FDA的批準用于治療精神分裂癥以及輔助治療成人1型或2型雙相情感障礙相關的精神分裂癥和抑郁發作。雖然其作用機制尚未得到完全澄清，但其療效可通過中樞5-羥色胺受體2A（5-HT2A）的拮抗活性和中樞多巴胺D2受體的突觸后拮抗活性聯合介導。

　　此前，lumateperone在治療具有混合特征的MDD與雙相情感障礙患者重度抑郁發作的3期臨床試驗中獲得積極結果，顯示其治療廣泛抑郁癥患者的潛力。目前Intra-Cellular Therapies公司正在多項3期臨床試驗中評估lumateperone作為輔助療法，治療MDD患者的療效。其中，研究501和502均為在對抗抑郁單藥療法應答不足的MMD成人患者中進行的隨機雙盲，安慰劑對照3期臨床試驗。研究501預計在今年第一季度獲得頂線結果，研究502預計在第二季度獲得頂線結果。

　　研發公司：Annexon Biosciences

　　療法名稱：ANX005

　　適應癥：格林-巴利綜合征（Guillain-Barré Syndrome，GBS）

　　療法類型：單克隆抗體

　　Annexon Biosciences預計將在2024年上半年獲得其主要候選藥物ANX005的關鍵性3期臨床試驗數據，用于治療格林-巴利綜合征。GBS是一種潛在致命的嚴重自身免疫性神經系統疾病，由于自身抗體攻擊外周神經引起，可能導致癱瘓、神經退行性變和認知障礙。目前還沒有獲批療法。

　　ANX005旨在通過抑制處于補體級聯反應上游補體蛋白C1q，不但阻斷了整個經典信號通路的激活，還同時保持了其它補體途徑功能的完整性。它已經獲得FDA授予的孤兒藥資格和快速通道資格，用于治療GBS。

　　▲ANX005通過抑制C1q阻斷補體的經典信號通路（圖片來源：Annexon Biosciences公司官網）

　　在概念驗證1b期臨床試驗中，ANX005迅速、一致地改善了GBS疾病的多項指標，包括顯著降低經典補體信號通路活性，改善肌肉力量，顯著降低神經絲蛋白輕鏈（NfL）水平（標志神經元損傷的生物標志物），以及改善患者的殘疾評分。

　　▲ANX005在概念驗證臨床試驗中表現出積極療效（圖片來源：Annexon Biosciences公司官網）

　　隨機雙盲，含安慰劑對照的關鍵性3期臨床試驗已經在2023年下半年完成患者注冊，預計在2024上半年獲得頂線結果。

　　研發公司：Wave Life Sciences

　　療法名稱：WVE-003

　　適應癥：亨廷頓病

　　療法類型：RNAi療法

　　亨廷頓病是由于編碼亨廷頓蛋白的HTT基因上出現CAG擴增，導致生成的亨廷頓蛋白突變體（mHTT）產生神經毒性。野生型亨廷頓蛋白對正常神經元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突變不但增加了mHTT的產生，也降低了正常蛋白的水平，導致神經突觸功能失常、細胞死亡和神經退行性病變。

　　WWE-003是一款潛在“first-in-class”等位基因特異性RNAi療法，它選擇性結合表達mHTT的mRNA，在降低突變蛋白表達的同時，不影響野生型蛋白的表達。此前公布的試驗結果顯示，單劑WWE-003治療與安慰劑相比，可將腦脊液中的mHTT平均水平降低35%，同時保持野生型蛋白的水平。該公司預計在今年第二季度，報告多次給藥（劑量為30 mg）患者隊列的擴展隨訪結果。

　　▲WWE-003簡介（圖片來源：Wave Life Sciences公司官網）

　　研發公司：Praxis Precision Medicines

　　療法名稱：PRAX-628

　　適應癥：局灶性癲癇（focal epilepsy）

　　療法類型：小分子療法

　　Praxis Precision Medicines公司開發的PRAX-628是一款下一代功能選擇性鈉離子通道小分子抑制劑，可靶向大腦處于過度興奮（hyperexcitable）狀態的鈉離子通道。該公司的新聞稿指出，臨床前研究顯示，PRAX-628具有成為治療局灶性癲癇的“best-in-class”療法的潛力。

　　在健康志愿者中進行的１期臨床試驗結果顯示，PRAX-628在所有檢測劑量表現出良好的耐受性、藥代動力學和藥效學特征。

　　目前該公司正在2a期臨床試驗中檢驗PRAX-628（劑量為15 mg和45 mg）的療效，該公司的新聞稿指出，15 mg患者隊列的初步分析顯示出超乎預期的藥物活性。該公司將在今年上半年發布這一試驗的完整數據。