一文讀懂中國科學家陳小平如何用瘧原蟲治愈晚期癌癥！

　　2019年的春節注定是一個不平凡的春節，因為在大家熱熱鬧鬧過大年的時候，中國科學家陳小平用瘧原蟲感染治愈晚期癌癥的偉大發現震驚了全世界，讓這個春節更加熱鬧非凡。

　　就在今天，2019年2月9日CCTV1《新聞30分》節目向全球宣布了陳小平科學研究團隊的重大發明《瘧原蟲感染免疫療法治療晚期癌癥》，就此，大家也無需再懷疑再擔心是謠言，一切塵埃落定。

　　2018年12月24日在 中科院舉辦的SELF格致論道講壇“粵見未來”主題活動上，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員陳小平教授向全世界宣布，由他帶領的科學研究團隊經過十多年的奮力拼搏，用瘧原蟲感染的免疫學方法成功地治愈了晚期癌癥！

　　頓時國內的網友們炸鍋了，整個春節被瘧原蟲感染治愈癌癥的故事霸屏了。世界沸騰了！全球震驚了！

　　為什么會震驚全球呢？因為他所研究的瘧原蟲免疫療法可以殺死各種類型的癌細胞，無論是肺癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌等實體腫瘤。這可是目前世界是唯一真正可以稱得上的“廣譜抗癌神藥”。

　　如果大家還記得前不久也就是2018年11月26日，美國食品和藥物管理局FDA加速批準由拜耳Bayer的泛腫瘤組織靶向抗癌藥VITRAKVI拉羅替尼上市，用于治療攜帶 NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。這就意味著不管是什么種類的腫瘤癌癥（組織/細胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉羅替尼）進行治療。網上一時號稱為廣譜抗癌神藥。

　　然而larotrectinib（拉羅替尼）僅對美國當前不到1%腫瘤患者人群有效。在美國每年新增的170萬例腫瘤患者中，不到5000人罹患與NTRK有關的癌癥。

　　這要是larotrectinib（拉羅替尼）VS瘧原蟲免疫療法的話，那還真是小巫見大巫了，差別何止是幾條大街，簡直是甩出地球外去了。這絕對是要讓地球抖上幾抖，震驚世界的節奏。瘧原蟲免疫療法開創了癌癥治療的新局面，不是針對某一種單一癌癥類型，而是針對全身癌癥細胞的絕殺。這一療法將為進一步研發廣譜抗癌癌癥疫苗提供了強有力的基礎支持。

　　為什么中國科學家陳小平團隊能夠研發出這么牛叉的癌癥免疫療法呢？先讓大家看看這個學科研究團隊的陣容就非同一般。團隊掌門人是鼎鼎大名的中國工程院院士鐘南山教授，二掌門就是團隊技術核心人物陳小平教授。另外還有外援美國哈佛大學、OncoVent公司加入陣營。

鐘南山院士與美國瘧疾學家John Adams教授見證陳小平教授、OncoVent公司史躍年教授簽約儀式

　　鐘南山：中國工程院院士教授博士導師,1936年出生,1960年畢業于北京醫科大學醫療系, 1979年-1981年赴英國愛丁堡大學醫學院及倫敦大學呼吸系進修，現任廣州呼吸疾病研究所所長，中華醫學會會長和中華醫學會呼吸分會主任委員,廣州醫學會會長及廣東醫學會副會長； 聯合國世界衛生組織慢性呼吸疾病醫學顧問。取得國家、省市各級科研成果20余項，2005年獲國家科技進步二等獎,2004獲年廣東省科技進步特等獎，省科技進步一等獎，并獲得了廣東省和廣州市科技進步個人特等獎。2003年獲何梁何利科技獎.。在國內外醫學雜志發表論文150余篇，其中國外發表論文被SCI引用81次，主編了《英中日圖解醫學辭典》《Asthma》《現代呼吸病進展》《解讀急性傳染性非典型肺炎預防與對策》《傳染性非典型肺炎臨床診斷與治療》。

　　陳小平：1998年中山醫科大學（現中山大學醫學部）病原生物學博士學位畢業。曾赴美國加州大學（UCLA）醫學院作為訪問學者，從事艾滋病和免疫學研究。現任中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院（GIBH）感染與免疫研究中心主任，呼吸疾病國家重點實驗室副主任，研究員（PI），博士生導師，中國科學院大學和中國科學技術大學兼職教授。長期從事瘧疾、艾滋病和癌癥的轉化醫學研究，發現一個"疾病三角形"：即瘧疾和艾滋病的相互作用、瘧疾和癌癥的相互作用，從一個獨特的角度去探討重大疾病的防治策略。曾獲美國NIH、國家"863"、"973"、國家重大科技專項、中科院重大科技創新項目、國家自然科學基金等十多項基金的資助。在PNAS,Clinic Infect Dis, Scientific Reports, Organic Letters, Retrovirology, J Virol,J AIDS, Human Gene Therapy, PLoS ONE, Vaccine, Cancer Science, AntimicrobAgents Chemother, BMC Immunolgy等國際雜志發表論文80余篇，申請國家發明ZL11項，國際發明ZL1項，其中一項發明ZL以630萬元轉讓給生物醫藥企業。

　　現在就來講一講這個癌癥瘧原蟲免疫療法的故事，這絕對是一個很經典的故事。

　　先看到這癌癥和瘧原蟲就足夠讓你大吃一驚，癌癥誰都知道幾乎是不治之癥，是死亡之癥，是人類的最大殺手。再看著瘧原蟲更是讓人心驚肉跳，這不就是肆虐非洲大地的瘧疾病的罪魁禍首嗎？瘧疾是禍害非洲的最大瘟疫。當然在中國也是家喻戶曉的瘟疫，中國人過去都稱之為“打擺子”，也就是瘧疾。過去如果患上瘧疾那基本上是沒有救的，100多年前也經常肆虐中國大地，瘟疫遍地。據史書記載，清朝年間康熙皇帝曾三次親征噶爾丹，其中一次親征過程中得了瘧疾，差一點要了他的性命。幸好有法國的傳教士給他帶來了金雞納霜，也就是奎寧，他吃了之后很快就好了，最后戰勝了噶爾丹，這是歷史上比較有名的有關瘧疾的故事。

清朝康熙皇帝

　　但是后來這奎寧對瘧疾就不太靈光了，才有了我國著名科學家首位諾貝爾生理學或醫學獎獲得者屠呦呦奶奶艱苦研發青蒿素的故事，她的研究的青蒿素幫助挽回了數百萬人的生命，為拯救全世界人的生命做出了貢獻。因此，2019年1月8日，英國BBC發起“20世紀最偉大人物”評選活動的“科學家篇”名單中，中國首位諾貝爾生理學或醫學獎得主屠呦呦與居里夫人（Maria Curie）、愛因斯坦（Albert Einstein）以及數學家艾倫·圖靈（Alan Turing）共同進入候選人名單，也是唯一一位在世的候選人。

　　這瘧疾病終于被人類征服了，但這癌癥和瘧疾好像風馬牛不相及，離得十萬八千里吧。可是往往能干出大事的人他就是和一般人的思維不同，1985年，在陳小平教授還是一位中山醫科大學的研究生時候，有一天老師講瘧疾的流行病學時，掛出一張地圖，與下圖很像。瘧疾主要流行在非洲、赤道附近，因為多蚊子的地方瘧疾就多。

2008年全球瘧疾發病率

　　過了幾個星期，講到了腫瘤流行病學時，老師又掛出一張圖片，與下圖差不多。

2008年全球癌癥死亡率

　　就在陳小平同學看到這個地圖一瞬之間，他的腦海里突然閃現出：好像哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡。從此他就發現了瘧疾與癌癥的關聯。

　　由于當時世界衛生組織并沒有公開的數據庫，直到過十幾年有了關于疾病的公開數據庫后。他的團隊與美國哈佛大學的統計學教授進行合作，哈佛教授了解他的發現和研究后覺得非常重要，很樂意一起研究這個課題。

　　他們收集了全球所有國家瘧疾發病率和腫瘤死亡率的數據，還搜集了包括聯合國的公開數據庫、世界銀行的公開數據庫、美國有關人口的公開數據庫……所有能夠用的數據庫他們都用了。把所有可能混雜的影響因素都剔除后，確實發現瘧疾的發生率跟腫瘤的總體死亡率呈顯著的負相關，這個論文《Worldwide malaria incidence and cancer mortality areinversely associated》已經發表在國際期刊《InfectiousAgents and Cancer 傳染因子與癌癥》（DOI 10.1186/s13027-017-0117-x。）

　　僅僅靠大數據的分析還不能相信瘧原蟲感染對腫瘤有治療效果。于是，他們進行了一系列的小鼠模型研究，歷經十多年，用了成千上萬只小鼠，有肺癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌等實體腫瘤的小鼠。終于證實瘧原蟲感染的確顯著延長了荷瘤小鼠的壽命。最終確定瘧原蟲感染的確對腫瘤有相當好的療效。

　　但是背后的分子機理是什么？作為科學家，不能看到現象就結束了，于是他們進行了一系列研究，經歷了14年的機理探討，發現瘧原蟲感染可以非常強烈的激活天然免疫細胞（NK細胞），這種細胞激活后可以殺滅一部分腫瘤細胞。此研究報告《Antitumor Effect of Malaria Parasite Infection ina MurineLewis Lung Cancer Model through Induction of Innateand AdaptiveImmunity》在線發表在美國《公共科學圖書館-綜合（PLoSONE）》上，鐘南山教授為共同研究者。研究發現，瘧原蟲感染（瘧疾）顯著抑制小鼠肺癌（Lewis肺癌）的生長和轉移，顯著延長荷瘤小鼠的生存時間；瘧原蟲感染明顯抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤血管的生成；瘧原蟲感染激活機體天然免疫系統，誘導產生大量的IFN-γ和TNF-α等，明顯增強NK細胞的殺傷活性；瘧原蟲感染誘導機體產生腫瘤局部及全身系統性的腫瘤特異性免疫反應，能使大約10%荷瘤小鼠的腫瘤完全消退，并能長期保存有效的腫瘤特異性免疫記憶，研究還發現，瘧原蟲感染與肺癌DNA疫苗聯合應用有明顯的協同作用。該項研究表明，瘧原蟲感染通過激活天然免疫和特異性免疫反應并抑制腫瘤血管生成，進而抑制腫瘤生長和轉移。瘧原蟲感染可用于肺癌的免疫治療，也可能作為攜帶腫瘤抗原的新載體用于開發新型有效的治療性肺癌疫苗。

　　當腫瘤細胞死亡后，它釋放的抗原跟瘧原蟲感染同時存在的情況下，激活了T細胞。我們知道，T細胞是抗病原體和抗癌的主力軍，T細胞被激活，特別是腫瘤內部的T細胞被激活，可以非常有效的殺滅癌細胞。

　　這個原理如果用老百姓的話說，就是癌細胞分泌一系列信號，使我們的免疫系統睡眠、不工作，而瘧原蟲感染恰好喚醒、激活了免疫系統，使免疫系統重新識別癌細胞，從而殺滅癌細胞。但畢竟經過了十幾年的研究，發表了一系列科學論文，原理并沒有這么簡單。

　　有意思的是，在瘧原蟲激活了免疫細胞的同時，它還干了一件非常漂亮的工作：使患腫瘤的小鼠腫瘤里的血管幾乎消失，也就是說抑制了腫瘤血管生成，使腫瘤沒有血管供應，從而切斷營養供應。

　　這個作用是非常明顯的。來看下圖，左邊是沒有瘧原蟲感染的肺癌的組織，有大量的血管，里面有很多紅細胞。右邊是有瘧原蟲感染的肺癌組織，幾乎沒有血管，好像有一條血管，但里面幾乎沒有紅細胞，也就是說非常徹底的切斷了腫瘤的血液供應，讓腫瘤不能生長，或者讓腫瘤細胞餓死。

　　這個研究成果《Exosomesfrom Plasmodium-infected hosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewislung cancer model》2017年6月26日在線發表在nature期刊Oncogensis上。該研究首次發現瘧原蟲感染小鼠血漿外泌體（exosomes）能夠抑制腫瘤血管生成，并初步闡明其分子機制。該研究加深了對瘧原蟲感染宿主所分泌的外泌體與腫瘤血管生成之間的相互作用的認識，為開發瘧原蟲感染來源的外泌體作為一種新型抗腫瘤制劑奠定了基礎。外泌體是細胞外膜泡，在細胞與細胞間通訊中起作用。在病原體感染宿主時，外泌體也發揮重要作用。但是，在上述論文發表之前，科學家們并不清楚瘧原蟲感染宿主所產生的外泌體是否能夠抑制腫瘤血管生成，更不知道其中的分子機制。

　　研究人員選用肺癌小鼠模型作為研究對象，從感染瘧原蟲的小鼠血漿中獲得外泌體，并將這些外泌體注射到小鼠的腫瘤內部，并與沒有瘧原蟲感染的小鼠血漿外泌體進行對照。研究發現，瘧原蟲感染小鼠的血漿外泌體顯著抑制腫瘤血管的生成。進一步的研究發現，瘧原蟲感染的小鼠血漿外泌體通過至少四種特殊的微小RNA（miR16-5p/17-5p/322-5p/497-5p）抑制血管內皮細胞VEGF受體（VEGFR2）的表達從而阻斷血管生成的信號通路。這些發現加深了人們對瘧原蟲抗癌機理的理解，并為瘧原蟲療法治療癌癥的臨床研究提供進一步的理論依據。

左：肺癌小鼠的腫瘤細胞右：瘧原蟲切斷腫瘤營養供應

　　歷史上曾經有科學家利用瘧原蟲感染治療一種非常嚴重的疾病——神經性梅毒，是晚期梅毒的一種。在上個世紀早期，青霉素還沒有被發明，神經性梅毒像今天的晚期癌癥一樣被稱為“不治之癥”，得了神經性梅毒相當于判了死刑。

　　奧地利科學家、精神神經科教授Julius Wagner-Jauregg，有一天回到病房查房，一個病人突然跑到他身邊說：教授我今天發高燒了。教授非常驚訝，因為這是一個癱瘓的病人，居然走到了他跟前。

　　教授說：你怎么會走路了？病人也才恍然發現自己能走了。教授覺得發燒跟病情好轉一定有關系，最后發現這個病人得了瘧疾，感染了瘧原蟲。

　　接著，他做了一個非常大膽的舉動——把這個病人的血抽出來，分別注射給18個癱瘓病人，這18個病人的病情都有不同程度的好轉。一天之內，整個歐洲包括前蘇聯，都知道瘧原蟲療法可以治療神經性梅毒。

　　消息也很快傳到美國和加拿大，整個西方世界都在用瘧原蟲療法治療神經性梅毒，僅僅十年，這個科學家就獲得了1927年諾貝爾生理學或醫學獎。

　　但好景不長，1947年人類發現了青霉素，青霉素對梅毒非常有效，用不到瘧原蟲療法了，所以瘧原蟲療法30年后退出了歷史舞臺。

　　但是我們現在的醫學教科書里沒有這個案例，很多醫生都不知道。正是因為這樣的一個發現和這樣的一個歷史，陳小平教授團隊提出利用瘧原蟲免疫療法治療晚期癌癥的臨床研究。他們跟廣州醫科大學的鐘南山院士合作，接著與廣州復大腫瘤醫院、云南昆鋼醫院開展臨床研究，下圖是當時啟動會的現場。

左起：陳小平、鐘南山、柯宗貴

　　從靈感的出現到申請臨床實驗，經歷了30年；從申請臨床實驗再到批準歷經了3年的倫理答辯，這確實是一個漫長而艱辛的歷程。很多醫生擔心，一個晚期癌癥的病人，再給他感染瘧原蟲不是要他的命嗎！

　　當告訴他們用屠呦呦老師發明的青蒿素，把瘧原蟲控制在一個安全的水平，才終于說服了這些醫生。還有醫生提出了一個更挑戰的問題：在醫院開展這個療法，瘧原蟲會不會傳染給其他病人？

　　廣州的確有很多蚊子，蚊子是傳播瘧疾的媒介。但廣州的蚊子大部分是伊蚊、有花斑的花蚊，并不是傳播瘧疾的按蚊。花蚊咬我們的時候，身體跟我們的皮膚是平行的，而傳播瘧疾的按蚊咬人的時候，尾巴是翹起來的，跟皮膚呈45度角。

　　假如有誰在廣州發現按蚊可以獎勵一萬塊錢，廣州CDC（疾病預防控制中心）曾經有這樣的獎勵政策，但是幾十年過去了，沒有人發現有這種按蚊。然而醫生還是不敢相信，又請來了CDC的專家來醫院檢測是否有按蚊，搞了幾十天確實沒有發現，最后終于通過了倫理關。

　　現在已經有30多例病人接受了治療，最初的10例已經觀察了一年，這10例病人都是任何其他治療方法都無效或者是耐藥的、無路可走的病人。

　　這10例病人中觀察到5例是有效的，其中2例可能已經被治好。怎么叫被治好了？腫瘤沒有了，或者腫瘤死掉了。就講一講這2例可能已經被治好的病人。

　　編號01003的這位肺癌患者，來自山西太原。給這個病人打1毫升含有瘧原蟲的血，這個治療就完成了，就是打一針這么簡單。這個紅色的箭頭代表青蒿素，把它壓到很低水平，這樣病人就不會有嚴重的并發癥或副作用。

　　大概一個月，發現這位患者頸部所有的轉移病灶完全消失，然后用CT看他肺部的病灶，發現病灶還在，心里一下就涼了。我們請胸外科的教授會診，他一看胸片說這個性質發生了改變，治療前是呈螃蟹狀的形態，治療后是斑塊狀，沒有偽足，可能是一個死的病灶。

　　他建議用微創手術把這個病灶拿出來。這位病人同意了教授的建議，拿下來以后發現，這個腫瘤的確已經被包膜包裹了，不容易轉移。

　　把這個腫瘤切開來看，這個病人的病灶大部分都是免疫細胞，跟小鼠實驗中切開的腫瘤完全一致，大量的免疫細胞殺滅了腫瘤細胞。到現在差不多兩年，這個患者沒有復發，每天都出去散步，本來判斷3-5個月的壽命，現在已經差不多兩年了。

　　第二個病例是晚期前列腺癌，多發性骨轉移，疼痛的很厲害，要服用很多止痛藥，而且不能正常走路，來的時候就是一拐一拐的。

　　治療大概一個月左右，他的疼痛就消失了，可以正常走路，大概三個月后結束治療回到四川老家。他出院的那一天做了CT，CT檢查腫瘤并沒有縮小或者消失。

　　但回到老家四個月后，他在當地醫院進行復查，醫生告訴他腫瘤縮小了。我們非常吃驚，不敢相信當地的CT結果，請他來廣州做更先進的PET CT檢查，發現原發病灶的代謝活性確實消失了，腫瘤死掉了，只留下一個疤痕。到現在一年半的時間，這個病人沒有任何臨床癥狀，完全恢復正常。

上：2018.4.25 下：2017.8.30

　　他還是一個村書記，來廣州之前醫生告訴他只有大概半年左右的壽命了，于是他就把書記的職務辭掉來廣州治病。現在一年半過去了，他給我打電話說：陳教授，我當年辭這個職很后悔。我說：你的命都救回來了還后悔什么！他說開玩笑的。

　　陳教授在演講最后表達了他的愿望和畢生追求。他畢生的夢想和追求就是要戰勝癌癥，希望將瘧原蟲免疫療法能夠推廣到全球。我們的實驗室也在對瘧原蟲進行基因改造，把它變成癌癥疫苗。我們還發現瘧原蟲有一個非常神奇的蛋白，可以跟人類的各種癌細胞結合，我們把這種蛋白的基因克隆到病人的T細胞里，讓T細胞在蛋白的導航下進入腫瘤殺滅腫瘤細胞。我們希望這三種療法同時應用可以戰勝癌癥。

　　最后我們祝愿陳教授團隊早日完成他們的瘧原蟲癌癥免疫療法產品，為全人類的健康做出偉大貢獻。

　　陳小平教授表示，目前此瘧原蟲感染免疫療法研究處于臨床試驗的第二階段，在國內有三家臨床試驗機構，現向全球招募臨床試驗志愿者。三家臨床試驗機構分別是：廣州醫科大學附屬第一醫院、云南省昆明市第四人民醫院（云南昆鋼醫院）、廣州復大腫瘤醫院。