乙腦減毒活疫苗加強免疫與水痘減毒活疫苗聯合接種

　　水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的急性呼吸道傳染病，傳染性強，常在兒童中暴發流行。近年來，國內有研究［１-３］顯示，接種２劑次的水痘疫苗與１劑次相比，具有更好的免疫持久性和更強的保護性。世界衛生組織文件［４］中指出，單價水痘減毒活疫苗與其他兒童疫苗同時接種是安全的，免疫原性不劣于單獨接種，如破傷風類毒素、白喉類毒素和無細胞百日咳聯合疫苗滅活脊髓灰質炎病毒聯合疫苗、流行性感冒減毒活疫苗、ｂ型流感嗜血桿菌多糖結合疫苗、HIB-乙型肝炎聯合疫苗和麻腮風減毒活聯合苗。

　　流行性乙型腦炎（以下簡稱乙腦）是一種經蟲媒傳播的病毒性人獸共患病，亞洲國家為高發地區。據估計，全世界每年發生乙腦約67900例，其中導致死亡有13600 ～20400例［５］。乙腦的年發病率在各個國家和地區以及各年齡組中相差甚大，在24個乙腦流行的國家中，整體發病率約為１.８／10萬。乙腦的病死率高達30％，其中20％～30％的存活者有精神或神經性后遺癥［６］。接種乙型腦炎疫苗（以下簡稱乙腦疫苗）是預防流行性乙型腦炎最經濟有效的措施。

　　研究顯示［７-８］，在健康成年人中聯合接種乙型腦炎滅活疫苗與甲肝疫苗、四價腦膜炎球菌結合疫苗或滅活狂犬病疫苗中的任何一種都是安全的，聯合接種的抗體陽轉率與單獨接種或伴隨接種相差不多。在９月齡的兒童中聯合接種乙腦減毒活疫苗和麻疹疫苗，在同一天接種或相隔一個月后接種，兩組的免疫原性和安全性差異均無統計學意義［９］。乙型腦炎重組疫苗與麻腮風疫苗聯合接種相比單獨接種疫苗，在安全性和反應原性方面并未見不良影響［１０］。

　　目前國內外對水痘減毒活疫苗與乙腦減毒活疫苗聯合接種的免疫原性和安全性相關研究較少［１１］。按照現階段我國實行的免疫規劃，12個月至12歲的兒童接種１劑水痘減毒活疫苗，13歲及13歲以上的兒童需要接種２劑疫苗。適齡兒童于８月齡和24月齡分別進行初次和加強免疫乙腦減毒活疫苗各１針次。

　　廣東地區是水痘的高發地區，群眾有較高的接種意愿，因水痘初次免疫與乙腦加強免疫的接種時間較接近，為了提高社區接種的工作效率，探討凍干水痘減毒活疫苗和乙型腦炎減毒活疫苗聯合接種的可行性，廣東省疾病預防控制中心和廣東省生物制品與藥物研究所于2013年3月—9月在廣州市海珠區開展了現場觀察。

　　(1)基本情況：本研究實際入組439例受試者，接種乙腦疫苗組200例，聯合接種水痘及乙腦疫苗組239例。所有受試者均簽署了知情同意書。兩組受試者乙腦疫苗接種史均為100％，且均是接種過1劑次。439例受試者在加強免疫前完成了采血且接種了試驗疫苗，故全分析集（ＦＡＳ）和安全性分析集（ＳＳ）為439例。免疫后采血脫落22例，417例完成了全程隨訪，隨訪率為94.99％。因未采集成套血清樣本，9例受試者的血清在檢測階段脫落，故符合方案集（PSP）人群為408例，接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組分別為 186例和222例。兩組總脫落率為7.06％（31／439），接種乙腦疫苗組為7.00％（14／200），聯合接種水痘及乙腦疫苗組為7.11％（17／239），兩組的脫落率之間差異無統計學意義。入組受試者均為２周歲兒童，接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組的男女比例分別為102／98 和124／115，性別差異無統計學意義。

　　加強免疫前，接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組的乙腦中和抗體幾何平均滴度（GMT）分別為１:19.117 和１：7.129，差異有統計學意義。加強免疫后，接種乙腦疫苗組的ＧＭＴ為１ -４５３．６９３，高于聯合接種水痘及乙腦疫苗組（表２）。兩組受試者加強免疫后與加強免疫前抗體滴度相比，免疫后的抗體滴度水平均有明顯提高，差異均有統計學意義。兩組受試者的乙腦中和抗體滴度平均增長倍數分別為 23.732和40.076，差異有統計學意義。由于免疫前，兩組受試者的乙腦中和抗體水平以及抗體陽性率均存在統計學差異，基線水平不均衡，因此將PPS 集分為非易感受試者和易感受試者進行免疫原性的分層分析。

　　(2)非易感人群免疫原性分析：非易感受試者定義為加強免疫前乙腦檢測抗體滴度≥1:10的受試者，接種乙腦疫苗組167例，聯合接種水痘及乙腦疫苗組140例，共307例。非易感受試者在加強免疫前后乙腦中和抗體滴度頻數分布見表３。非易感受試者中，加強免疫前陽性、免疫后４倍增長人數共297例（接種乙腦疫苗組162例，聯合接種水痘及乙腦疫苗組135例），兩組非易感受試者乙腦中和抗體陽轉率分別為97.006％和 96．429％，經校正χ２檢驗差異無統計學意義加強免疫前，兩組非易感受試者的乙腦中和抗體ＧＭＴ分別為１：26.743和１：22.523，兩組間差異無統計學意義；加強免疫后，兩組的乙腦中和抗體GMT分別為１:555.767和１:448.089，差異無統計學意義，見表４。兩組非易感受試者加強免疫后乙腦中和抗體滴度均高于加強免疫前。兩組加強免疫后的乙腦中和抗體滴度平均增長倍數分別為230.782和19.894，兩組間差異無統計學意義。

　　(3)易感人群免疫原性分析：易感人群定義為加強免疫前乙腦檢測抗體滴度＜１:10的受試者，共101例，其中接種乙腦疫苗組19例，聯合接種水痘及乙腦疫苗組82例。易感受試者免疫后兩組間的乙腦中和抗體滴度頻數分布見表５，仍有２例免疫后抗體為陰性。易感受試者中免疫前陰性、免疫后陰性人數共２例，每組各１例。免疫前陰性，免疫后陽性人數共99例，其中接種乙腦疫苗組18例，聯合接種水痘及乙腦疫苗組81例，免疫后兩組易感受試者的乙腦中和抗體陽轉率分別為94.737％和98.789％，經連續性校正卡方檢驗，兩組間的乙腦中和抗體陽轉率差異無統計學意義,加強免疫后，接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組易感受試者的乙腦中和抗體ＧＭＴ分別為１:76.233和１:132.487，兩組免疫后乙腦中和抗體GMT差異無統計學意義(表６)。

　　(4)安全性分析：試驗過程總共觀察到46例受試者發生不良反應，發生率為 10.５％（46／439）。接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組不良反應發生率分別為８.0％（16／200）和 12.6％（30／239），組間差異無統計學意義（表７）。接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組在接種第二劑疫苗后發熱人數分別為16例和19例，發生率分別為 8.0％和 7.9％，差異無統計學意義。至試驗結束，所有不良反應均已恢復，且無一例因為不良反應而脫落的病例，暫未觀察到嚴重不良事件及水痘突破病例。

　　接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組接種０～14ｄ后Ⅱ級及以上發熱的發生率分別為９.50％和９。21％（表８），差異無統計學意義。共觀察到３例紅腫，均為Ⅰ級不良反應事件且均發生在聯合接種水痘及乙腦疫苗組，２例發生在接種后第24小時，１例發生在接種后第72小時。接種后治療和用藥的情況見表９，其中接種乙腦疫苗組接種后治療的10例，用藥的22例，聯合接種水痘及乙腦疫苗組接種后治療的28例，用藥的26例，兩組間治療情況差異有統計學意義，聯合接種水痘及乙腦疫苗組的治療比例高于接種乙腦疫苗組，而兩組間用藥情況差異無統計學意義。

　　結果與討論

　　流行性乙型腦炎（乙腦）是由乙腦病毒引起，通過蚊蟲傳播的一種急性傳染病。乙腦的病死率和致殘率高，是威脅人群特別是兒童健康的主要傳染病之一［５］。水痘是一種常見、多發、有高度接觸傳播性的兒童急性傳染病，發熱的同時伴全身水皰性發疹，其分布廣泛，呈波浪形流行，20歲以下人群幾乎都能被感染［４］。接種乙腦疫苗和水痘疫苗是預防乙腦和控制水痘發生的最好措施。

　　本次研究對符合入選標準的健康兒童在分別接種乙腦疫苗和聯合接種水痘及乙腦疫苗后進行了免疫原性和安全性觀察。據文獻報道［６，１２-１４］，乙腦減毒活疫苗經１針免疫后中和抗體陽性率達80％以上，至加強免疫前抗體陽性率和GMT會有所下降，加強免疫后，抗體陽性率可高達９０％以上。水痘減毒活疫苗初免１針，陽性率可達80％以上［４,１５］。

　　目前國內外針對１～３歲以內兒童進行的水痘及乙腦減毒活疫苗聯合免疫效果觀察的文獻較少［１１］。本次觀察結果顯示，加強免疫前，接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組乙腦中和抗體陽性率分別為89.78％和63.06％，差異有統計學意義。接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組的GMT分別為１:19.117和１:7.129，差異有統計學意義。加強免疫后，接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組的乙腦中和抗體陽性率分別為99.46％和99.55％，差異無統計學意義。

　　由于兩組加強免疫前抗體滴度水平不均衡，因此按照非易感人群和易感人群分別進行分層分析。非易感人群中，在加強免疫前，兩組的乙腦GMT水平均衡，免疫后兩組的乙腦ＧＭＴ水平差異無統計學意義，較加強免疫前相比，均有顯著提高。免疫后兩組非易感受試者的乙腦中和抗體陽轉率分別為97.006％和96.429％，差異無統計學意義。易感人群中，加強免疫前乙腦檢測抗體為陰性，免疫后，接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組抗體ＧＭＴ水平差異無統計學意義。免疫后兩組易感人群的乙腦中和抗體陽轉率分別為 94.737％和98.780％，差異無統計學意義。

　　由此可見，無論是接種乙腦減毒活疫苗，還是同時接種乙腦減毒活疫苗與凍干水痘減毒活疫苗，均能獲得良好的免疫效果，并且產生較高的乙腦中和抗體滴度。乙腦疫苗和水痘疫苗不良反應臨床表現多樣［１６-１８］，由于本次觀察對象年齡較小，因此主要選擇了發熱、注射部位疼痛、紅腫、硬結和皮疹反應等癥狀進行觀察。

　　本次觀察的接種乙腦疫苗組和聯合接種水痘及乙腦疫苗組的不良反應發生率分別為８.０％和１２.６％，這與李永成等［１９］、尹遵棟等［２０］對乙腦減毒活疫苗的研究結果一致。全身不良反應均以發熱為主，主要是輕、中度反應；局部不良反應觀察到３例紅腫記錄，均為Ⅰ級，全身反應和局部反應等不良反應發生率兩組間基本一致，差異均無統計學意義。且所有反應均為一過性，72ｈ后恢復正常，未觀察到嚴重不良事件及水痘突破病例。

　　由此可見，無論是接種乙腦減毒活疫苗，還是同時接種乙腦減毒活疫苗與凍干水痘減毒活疫苗，均具有良好的安全性。

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