遺傳多樣性缺失導致少量人種被忽略基因組學應包容性

　　一個來自被忽略人種的研究

　　幾十年來，Néstor Ruiz Hernández一直在爭取認可。他在墨西哥南部太平洋沿岸的一個小鎮長大。在那里，他和其他許多人都是十六世紀被人販子從非洲販運到墨西哥的奴隸的后代。他們認為自己是Afromexican，但該組織并未被墨西哥政府正式承認為少數族裔群體。如果該組織得到官方承認，那么他們就可能可以申請到政府資助，以開展文化和公共衛生計劃。就目前而言，他們被忽略了。

　　在2015年，Ruiz Hernández遇到了加州斯坦福大學（Stanford University）的人口遺傳學家María ávila。ávila想要分析來自韋拉克魯斯州（Veracruz）、格雷羅州（Guerrero）和瓦哈卡州（Oaxaca）的Afromexican群體的DNA，以確定他們非洲血統的程度。該項目非常具有挑戰性。當ávila找到Afromexican成員時，她注意到許多人甚至不識字——而且并非每個人都被認定為Afromexican。因此，她必須仔細考慮如何向他們告知研究結果。

　　ávila沒有提供顯示非洲血統百分比的數字，而是選擇了染色體圖紙，其中每個部分根據其祖先血統進行顏色編碼——非洲為綠色、墨西哥為藍色，以及歐洲為藍色。Ruiz Hernández指出，研究人員將結果讀給他們聽，并解釋了每種顏色的含義。事實證明，雖然他的母親是Afromexican，但父親有土著血統。盡管自認為是“100％ Afromexican”的Ruiz Hernández并沒有料到這個結果，但他說他對這項研究很滿意，其他參加該研究的Afromexican成員也對這一研究很滿意。大家會提問，會哈哈笑，對這個研究都非常感興趣。

　　ávila現在是墨西哥國立自治大學（National Autonomous University of Mexico）的基因組研究小組的負責人。事實上，除了ávila外，越來越多的研究人員開始研究人類基因組學的多樣性。在這些嶄露頭角的科學家中，一部分人來自DNA數據庫和研究人員中代表性不足的群體，他們和土著以及其他邊緣化人群合作。這部分科學家正在發布道德建議，為土著人群啟動培訓計劃，并開辟與基因組研究中的少數群體合作的先河。加州大學圣地亞哥分校（University of California，San Diego）的夏威夷本土人類學家和基因組科學家Keolu Fox表示，這些努力是我們目前迫切需要的。

　　建立信任，并與少數人種群體建立長期的合作關系并不容易，該領域的許多人仍在努力弄清楚如何管理科學目標，同時尊重文化敏感性。

　　Fox擔心一些人仍將土著群體視為實驗動物而不是研究伙伴，這種惡劣的方法被Fox稱為“生物殖民”。但他相信新一代基因組研究人員會做得更好。Fox指出，年輕人可能擁有更多的kuleana——一個夏威夷詞語，意思是你對某個事物的責任。有些人將少數族裔的基因組研究稱為‘喚醒’科學。

夏威夷原住民人類學家Keolu Fox打算建立一個由不同土著群體領導的研究中心網絡。

　　沒那么多樣化

　　在過去的30年中，人類基因組學在重建種群歷史和確定哪些基因使人易患特定疾病方面取得了令人振奮的進展。但大多數基因組研究都集中在歐洲人的后裔身上。3月發表的一項分析顯示，截至2018年，全基因組關聯研究中只有22％的受試者是非歐洲血統。非洲人和拉丁美洲人后裔以及土著受試者的總比例不到4％（圖“缺失的多樣性”）。

　　但科學界采取了一系了措施來增加基因組多樣性。2010年，NIH和英國維康信托（Wellcome Trust）發起了非洲人類遺傳和健康（Human Heredity and Health in Africa, H3Africa）計劃。該計劃支持非洲主導的基因組研究。去年，NIH啟動了“我們所有人”（All of US）研究計劃。該計劃打算收集美國數十萬不同種族的人的DNA和健康數據。

　　H3Africa創始人Charles Rotimi表示，這些項目是一個非常好的開始。Rotimi是馬里蘭州貝塞斯達國家人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）的尼日利亞裔遺傳流行病學家。在20世紀90年代，Rotimi率先將非洲人口納入大規模基因組學項目。據他表示，當時只有少數遺傳學家這么做。Rotimi認為，盡管20多年來，他們取得了一些進步，但他們還能做得更好。

　　基因組研究缺乏多樣性，其背后的原因很多。其中一個原因是西方科學家的濫用行為。一個臭名昭著的故事涉及亞利桑那州立大學（Arizona State University）的研究人員。20世紀90年代，他們從亞利桑那州Havasupai部落的成員那里采集DNA樣本進行糖尿病研究，但后來在沒有征得部落同意的情況下，使用這些樣本來研究精神分裂癥和人口混合和遷移的模式。2010年，Havasupai部落贏得了70萬美元的和解協議，該大學被迫歸還其收集的所有樣本。

　　對濫用DNA的擔憂導致一些少數人種群體不愿參與基因研究。同時，科學家可能會猶豫是否去接觸這些群體，甚至是那些愿意參與的團體。堪薩斯大學（University of Kansas）的人類學家和遺傳學家Jennifer Raff指出，鑒于沒有關于如何與土著或其他邊緣化人群合作的正式培訓，一些研究人員感到茫然，更愿意與容易合作的主流群體合作。

　　少數土著和非土著科學家正試圖阻斷這種循環。 2011年，伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校（University of Illinois at Urbana–Champaign）的分子人類學家Ripan Malhi啟動了基因組學土著人群暑期實習（Summer Internship for Indigenous Peoples in Genomics, SING）項目。該研討會每年一期，為期一周，主要由土著教師講授，使來自土著社區的人們，包括部落學院和大學的學生，能夠了解基因組學，并討論其用途和誤用。該研討會最初由美國國家科學基金會（US National Science Foundation）和伊利諾伊大學資助，現在得到了NIH的支持。

　　自成立以來，SING已培訓了近150名參與者，并擴展到新西蘭和加拿大。一些參與者繼續深造，獲得了遺傳學博士學位，并開設了自己的實驗室。Katrina Claw是Diné/Navajo（一種美國原住民）基因組研究員，今年8月將加入科羅拉多州安舒茨醫學院（University of Colorado Anschutz Medical Campus），擔任助理教授。當她還是華盛頓大學（University of Washington）的一名研究生時，她參加了第一屆SING研討會。Claw表示，這個經歷有助于塑造她的職業生涯。她第一次和那么多對基因組學感興趣的土著學生交流。

　　在完成博士學位后，Claw留在華盛頓大學，研究為何某些美洲印第安人和阿拉斯加原住民代謝尼古丁的速率比其他種族背景的人更快。Claw還與西雅圖兒童醫院（Seattle Children’s Hospital）的遺傳學家和生物倫理學家、納瓦霍族的成員Nanibaa' Garrison合作，一起采訪美國原住民領導、教育工作者和社區成員，詢問他們的擔憂，并就如何改善部落社區的遺傳研究提出建議。

　　該調查的結果尚未公布。但Garrison正在幫助納瓦霍國家制定法規，允許在17年禁令后對部落土地進行基因研究，他指出這些結果可能會為部落科學政策提供信息。如果部落感到有權為自己做決定，而不是依靠其他人，那么就可能會增加部落的參與度。

　　被忽略的人群

　　作為美國最小的少數群體之一的成員，Krystal Tsosie知道被忽視的感覺是什么，因為人們覺得這個人種的規模非常少，所以這些人的觀點會失效。這就是為什么她倡導土著人民在基因研究中成為平等的合作伙伴，而不僅僅是參與者。

　　Tsosie是田納西州納什維爾范德比爾特大學（Vanderbilt University）的Diné/ Navajo遺傳學家，他正與北達科他州的奇普瓦印第安人（Turtle Mountain Band of Chippewa Indians）合作調查為什么在社區內，一些女性比其他女性更容易罹患先兆子癇（一種會導致懷孕期間出現高血壓，并增加癲癇發作和早產的風險的疾病）。

　　這項研究大約在15年前由烏龜山印第安原住民社區的家庭醫生Lyle Best啟動。2017年，離開社區的Best正在尋找接管先兆子癇研究的人，而Tsosie正在尋找一個專注于美洲原住民的博士項目。他們兩一拍即合，天賜良機。

　　現在，Tsosie負責監督烏龜山社區學院（Turtle Mountain Community College）的遺傳學實驗室，并與部落研究審查委員會（該委員會負責審查研究方案，并確保部落在項目出版物中得到恰當的代表）合作。

　　Tsosie還試圖讓更廣泛的社區參與該項目，例如邀請研究者在當地電臺接受采訪。Tsosie表示，到目前為止，已有40多名部落大學生參與了先兆子癇項目。

　　社區學院的烏龜山社區成員和自然資源指導員Stacie Blue表示，她的普通生物課程的學生對先兆子癇項目感到興奮。因為他們看到，越來越多的部落研究人員參與并領導科學項目，這是非常有意義，而且是很大的項目。

　　盡管基因組學是一個相對新的概念，但基于社區的參與式研究正在蓬勃發展。例如，Raff一直致力于一個靈感源于與阿拉斯加北極坡I?upiat人的長老的交談的項目。

　　在Raff去猶他州鹽湖城大學（University of Utah）做博士后的前幾年，I?upiat的成員向研究界提出了考古支持，要求挖掘他們祖先的遺骸，這些遺骸由于海岸侵蝕而落入海洋。社區也有興趣對遺體進行DNA分析，因此他們開始與Raff的博士后導師、人類學家Dennis O'Rourke合作。

　　Raff指出，該項目完全由社區推動。當地學生挖掘遺體，部落成員與科學家就如何開展該項目進行了磋商。在這些討論中，其中一位長老要求Raff分析當前社區成員的DNA。由于這一要求，Raff和她的同事開發了另一個項目，他們將I?upiat祖先的DNA與當代人的DNA進行比較，以研究人口的遺傳歷史。

　　Raff表示，重要的是詢問并找出對社區有用的東西，并明確地將其構建到自己的項目中。

　　Malhi使用了類似的方法。每當開始新的合作，他都會與社區領導者達成書面協議，該協議詳細說明了社區和研究人員的期望。一旦達成了書面協議，就非常順利了，因為他們知道彼此會有什么期待。

　　但即便如此，也并非沒有挑戰。Malhi指出，最大的一個挑戰是時間。一旦研究人員得到結果，他們不能僅僅發布報告。相反，他們必須回去詢問參與者的反饋。他們必須確保不會說任何可能對社區有害的內容。這個迭代過程可能需要幾年，有時社區領導者會決定他們需要暫停參與。Malhi的一個項目停滯了六年多。但研究基金往往只支持有限的一段時間，比如三年或五年。現有的研究資助系統不適用于基于社區的研究。

　　英國維康信托桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的遺傳流行病學家Deepti Gurdasani表示，基因組科學家還必須謹慎對待人們遷移和混合等敏感問題的結果。

　　作為人口遺傳學家Manjinder Sandhu博士后研究的一部分，Gurdasani參與了幾個研究項目，涉及受近期內戰破壞的非洲地區。為了避免引發暴力，該小組與社區領導人進行了廣泛的會談，以便在發表有關人口歷史的結果之前了解他們的觀點。他們還聘請了當地大學的研究人員和現場工作人員——他們非常了解當地的敏感問題。

　　英國劍橋的社會人類學家James Suzman提醒，即使社區同意參與研究，科學家仍然需要獲得個人的同意。Suzman領導一家咨詢公司，為企業和政府提供有關項目對南部非洲社區影響的建議。

　　2016年，與南部非洲San社區合作近30年的Suzman舉辦了一個研討會，為兩個特定群體制定標準研究同意程序。在圍繞基因組研究進行了兩天的討論之后，社區領導告訴Suzman，他們不了解遺傳學，寧愿讓一個值得信賴的人代表他們進行是否，以及如何參與研究的談判。Suzman指出，如果沒有讓他們直接在顯微鏡下看到DNA或細胞，或者你沒有把這些知識放進教科書，那么向社區成員描繪DNA或細胞可能會非常困難。這一教訓是，獲得真正的同意“比大多數資助者想象的要難得多”。

　　不斷進步

　　每隔幾個月，芝加哥大學（University of Chicago）的人類遺傳學家Maanasa Raghavan就會前往印度就基因組研究進行公開討論。在那里，她與Birbal Sahni古生物科學研究所（Birbal Sahni Institute of Palaeosciences）的研究員Niraj Rai合作。Rai于2017年建立了印度第一個研究古DNA的實驗室。他們經常被問到的一個問題是如何在遺傳上對不同的人群進行比較。Raghavan表示，這是一個非常有效的問題，正是這個問題讓她決定從事人口基因組學研究。

　　印度人口在遺傳上高度混合。Rai指出，我們有極端的多樣性，但混合發生的方式和時間仍不清楚。Rai和Raghavan希望將來自印度的古代和現代遺傳數據集合在一起，這將有助于他們更好地了解一些南亞人口的形成。在接觸了印度各地農村和城市社區的領導人之后，他們與這些人會面，討論研究項目，并找出人們希望得到回答的問題。Raghavan指出，很多人都對他們的來源以及他們的祖先是誰感興趣。

　　Raghavan和Rai合作的一個社區是一群講泰盧固語的人，他們住在安得拉邦Guntur附近的一個小村莊。該社區的精神領袖Sadok Yacobi指出，村里大約有50個家庭信仰猶太教，其中大部分都可以讀寫希伯來語。Yacobi表示，社區成員是以法蓮部落（以色列十個失落的部落之一）的后裔，他希望分析村民的DNA可幫助確定他們的猶太血統。Yacobi指出，近200名獻血的人渴望了解他們的血統。

　　除了回答關于祖先的問題之外，對人口歷史的研究有可能為健康問題的研究提供信息。 2009年，南非斯泰倫博斯大學（Stellenbosch University）的遺傳流行病學家Marlo M?ller等人與斯坦福大學（Stanford University）的人口遺傳學家、一直在研究具有KhoeSan血統的南部非洲人的基因組的Brenna Henn合作。他們希望找出為什么具有這種遺傳背景的人比其他群體感染肺結核的概率更高。

　　此后，Henn等人與南非北開普省的10個農村醫療診所建立了合作關系，詢問是否有患者參與該項目。

　　在非洲南部工作近二十年后，現在就職于加州大學戴維斯分校（University of California， Davis）的Henn表示，她仍然擔心“很多事情”——包括但不限于出版物中正確地代表邊緣化人群，保護參與者的隱私，以及確保參與是自愿的等。

　　研究人員和土著社區成員正在努力為那些與這些問題進行斗爭的人提供幫助。非洲和新西蘭的團體在過去幾年中發布了一些指南，要求基因組學研究遵循納入和平等規則，南非三個San團體的領導者已經制定了各自的研究倫理準則。SING聯盟的成員去年發表了關于在土著群體進行基因研究的建議。但研究資助者、出版商和大多數政府對于與土著人口合作的科學家沒有標準要求。費城賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的人類遺傳學家Sarah Tishkoff表示，如果有一套適合每個人口的指導方針，那將是非常好的。他在20世紀90年代開創了非洲人口的基因組學工作，Tishkoff認為很難想出一個通用的方法。

　　期刊出版商并不總能意識到發布一些數據的敏感性，因此審核數據敏感性成為了審稿人的任務。Fox希望看到多個隱私和同意書，一個用當地語言寫成，一個用英語寫成。

　　他補充，對于研究參與者來說，遺傳研究的益處至關重要。如果藥物是圍繞某個社區發現的某種遺傳變異而開發的，那么你會希望看到這些資金用于該地區開發臨床應用和教育計劃，以及資助區域內的醫院和圖書館。

　　Fox表示，在土著社區建立研究基礎設施有助于推動基因技術的科普，并為項目增加透明度。鑒于此，他現在正在籌集資金，以在土著社區建立一個獨立的遺傳研究所。Fox希望，隨著時間的推移，該項目將成為不同土著社區的研究中心網絡、擁有獨立的生物銀行、計算集群和獎學金計劃。他指出，他們正試圖轉向100％由土著領導的研究所。

　　像許多同時代的人一樣，ávila感到有責任感。她的目標之一是提高Afromexicans的知名度。Heladio Reyes Cruz指出，該國的人口普查在2015年之前并沒有將“黑色”列為種族選擇。Cruz負責協調一個促進瓦哈卡州圣羅莎的保護和社區發展的非營利組織。Cruz 表示，科學研究對于提高知名度非常有用，因為學術界能夠在媒體上發表文章，這是當地領導人通常很難做到的事情。

　　ávila表示，她一直在與墨西哥政府的顧問接觸，顧問有興趣了解更多關于Afromexicans血統的信息。ávila希望她的研究能夠幫助他們進行識別。作為一名科學家，她確實感覺現在是研究邊緣化人群遺傳信息的好時機。