《細胞》雙重磅：揭秘維生素E促肺癌轉移機制！

　　抗氧化劑可實在是個大明星。

　　各種養生、保健以及護膚美容產品里，都能看到它的身影，并且還傳出了具有抗癌的能力。

　　不過，事與愿違，今年初我們就報道過，抗氧化劑維生素E可不能亂吃，要是沒有相應的基因突變，癌癥風險不降反升。

　　最近一個瑞典團隊的發現，再次給用于膳食補充的抗氧化劑：維生素E和N-乙酰半胱氨酸（NAC）一記重擊。他們證實，這些抗氧化劑能夠促進肺癌轉移，相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上[1]。論文的通訊作者是Martin O. Bergo，第一作者是Clotilde Wiel。

　　而另一個美國團隊也獨立做出了類似的結果，論文同樣發表在《細胞》上，通訊作者是Michele Pagano，第一作者是Luca Lignitto[2]。

　　這兩項研究相互支撐，相互印證，向膳食補充的抗氧化劑開出了猛烈的炮火！

　　這些活性氧確實很可惡，它們具有很強的氧化能力，能夠破壞細胞內的脂肪酸、蛋白質、DNA等物質。當然，一般情況下我們也不必過于擔心，因為細胞能利用過氧化物酶、還原性物質（如維生素E）等，清除這些活性氧。

　　但是當活性氧過多時，那情況就不太妙了，能引發細胞的衰老和死亡。

　　活性氧對細胞的殺傷力有多大？事實上我們生活中常用的殺毒劑，84消毒液、氯氣、高錳酸鉀，以及洗碗柜里的臭氧等，最終都是通過產生活性氧來殺死細菌的。

　　在人體中，活性氧的增多與很多疾病的發生有關，如動脈硬化、高血壓、白內障等。

　　并且，過去幾十年，人們還認為活性氧會促進癌癥的發生和發展。

　　活性氧的作用（vitotox.com）

　　所以，乍一看，補充抗氧化劑（還原性物質）抵消掉可惡的活性氧似乎也在情理之中。

　　可是，活性氧既然是一把能殺菌、殺自身細胞的利劍，那它同樣也能殺癌細胞。實際上，活性氧是人體處決自身叛變分子——癌細胞的武器。

　　已有科學家發現，活性氧是能限制癌癥的發展，而補充抗氧化劑則會幫癌癥掃除這個障礙[3]。

　　并且，他們還在小鼠中證實，維生素E和NAC能促進原發肺癌的進展[3]。當然，前提是Kras2基因發生了突變。

　　對于癌癥來說，其最可怕的一點就是轉移了。

　　抗氧化劑會促進癌癥進展，那是否也會影響癌癥轉移呢？目前還沒有人研究過。

　　這是一個迫切需要闡明的問題。

　　Martin團隊的研究人員，在Kras2 單突和Kras2 p53雙突的肺腺癌小鼠模型中進行了測試。

　　他們給肺腺癌小鼠喂食了一周的抗氧化劑（維生素E或NAC），發現這些吃抗氧化劑的腫瘤小鼠，淋巴結轉移的發生率是對照組小鼠的6-7倍！不僅如此，抗氧化劑還會促進肺腺癌的遠端轉移。

　　研究人員分別將抗氧化劑組和對照組小鼠的癌細胞分離出來，在體外擴大培養，發現吃過抗氧化劑小鼠的癌細胞具有更強的侵襲性和轉移能力。

　　當將它們通過靜脈注射進小鼠體內后，發現抗氧化劑組的癌細胞遠端轉移能力遠強于對照組，在肝臟、腎臟、心臟和胸腔都形成了大量的轉移灶，并且進入淋巴結。

　　mTC是對照組，mTN是抗氧化劑組

　　也就是說，抗氧化劑讓癌細胞變得更加可怕了。

　　為什么吃了抗氧化劑的小鼠的癌細胞，會變得這么可怕呢？

　　研究人員趕快對它們進行了檢測。

　　首先要檢測的當然是活性氧水平。不出意外，這些癌細胞的活性氧水平要更低，這樣看來，確實是抗氧化劑的“功勞”。

　　后面，他們經過一系列的實驗揭示了抗氧化劑促進癌細胞轉移的機制。

　　原來，抗氧化劑會清除細胞內的活性氧，并且降低細胞內游離血紅素的水平，而這會使一個叫BACH1的蛋白的免于降解，增加其積累，而BACH1蛋白能夠增強糖酵解途徑[4,5]。

　　作者提到，BACH1蛋白增強糖酵解途徑后，會增加乳酸的分泌，誘導周圍健康細胞的凋亡，并促進細胞外基質的降解，創造癌細胞轉移的有利條件；而糖酵解途徑中的副產物，如丙酮醛等，會增強上皮-間質轉化；此外，糖酵解產生的更多的ATP，還會為細胞骨架提供能量，增強癌細胞的運動能力。

　　抗氧化劑促進轉移的分子機制

　　這些都會促進癌細胞的轉移。

　　此外，BACH1蛋白早就被發現在肺腺癌患者中有高表達，并且與更差的預后有關。

　　這都說明，抗氧化劑可以通過增加BACH1蛋白的積累，促進癌癥轉移。

　　而同期發表在《細胞》上的另一項研究，也證實BACH1蛋白會促進肺腺癌細胞的轉移。并且，他們還發現，在人類肺癌中出現頻率達到30%的Keap1 或 Nfe2l2 突變，也會增強BACH1的水平，進而通過其下游的信號通路，促進肺癌轉移。

　　因此， 這兩個研究實際上在BACH1蛋白上交匯了，都揭示了肺癌轉移的重要機制。

　　他們發現的機制，將為肺癌的治療提供新靶點。

　　參考資料：

　　[1] Clotilde Wiel et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell, 2019, 178, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005

　　[2] Luca Lignitto et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell, 2019, 178, 1–14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003

　　[3] K L G, Ibrahim M X, Wiel C, et al. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(308).

　　[4] Gozzelino R, Jeney V, Soares M P, et al. Mechanisms of cell protection by heme Oxygenase-1[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2010, 50(1): 323-354.

　　[5] Zenkekawasaki Y, Dohi Y, Katoh Y, et al. Heme Induces Ubiquitination and Degradation of the Transcription Factor Bach1[J]. Molecular and Cellular Biology, 20a07, 27(19): 6962-6971.