肺癌居我國各類惡性腫瘤首位，且患病人群呈年輕化趨勢，為精準篩選肺癌免疫治療獲益人群，“重塑”肺癌診療模式北京航空航天大學常凌乾教授團隊開發了一種新型納米醫療芯片提高了對免疫療法療效的預測準確率相關成果日前發表于《PNAS》。
近日，北京航空航天大學生物與醫學工程學院常凌乾團隊報道了一種新型納米醫療芯片，可以快速檢測肺癌循環腫瘤細胞（CTCs）內PD-L1基因表達、以及腫瘤細胞響應免疫細胞的行為表型；進一步對患者來源的CTCs進行亞群劃分，依此預測肺癌患者對免疫療法的治療效果。與傳統組織活檢技術相比，臨床準確率（AUC值）由57%顯著提高到90%以上。
成果以“Genetic and phenotypic profiling of single living circulating tumor cells from patients with microfluidics”為題，發表在《PNAS》上。
第一作者：北京航空航天大學生物與醫學工程學院助理教授董再再、2023屆碩士生汪于森
通訊作者：北京航空航天大學常凌乾教授
第一單位：北京航空航天大學
免疫療法是臨床上最具有前景的腫瘤治療方式之一，曾獲2018年諾貝爾生理醫學獎。該療法采用PD-L1抑制劑等免疫檢查點抑制劑（ICI），重新激活癌癥患者體內的免疫細胞，提高對腫瘤細胞的識別和清除能力，但在臨床中，僅有部分患者能從免疫治療中獲益。大量研究表明，僅依靠單一免疫標記物（如 PD-L1），無法準確預測患者對 ICI 的反饋。臨床常規組織活檢，受限于取樣位和檢測的精準性，也無法準確評估腫瘤的異質性。如何精準預測免疫治療的療效，成為了提高免疫治療效率亟待解決的首要問題。
針對這一臨床難題，研究者們開發了一種新型納米醫療芯片。該納米芯片（名為“NICHE”）集CTC捕獲、基因檢測與行為分析于一體（圖1）。首先采用磁場和細胞尺寸，高效去除（> 93%）肺癌病人血樣中的白細胞，并捕獲CTCs使其形成單細胞陣列。利用納米電穿孔技術遞送一種新型四面體熒光探針（DNAT）至活細胞內，快速、精準檢測細胞中內PD-L1基因調控。進一步，與免疫T細胞的共培養，原位分析CTCs增殖和表型變化，并將細胞行為與基因表達異質性進行關聯分析。 圖1. 循環腫瘤細胞（CTCs）捕獲、原位培養和基因分析芯片系統NICHE，用于肺癌免疫治療的精準預測與監測 為了實現活CTCs內PD-L1基因的量化分析，研究者們設計了一種具有四面體結構的DNA探針，具有良好的特異性。完成基因檢測的CTCs，保持了良好的活性，通過與免疫T細胞的共培養，研究者們發現，部分腫瘤細胞在免疫抑制劑存在時，細胞形態發生了明顯的變長，且細胞增殖行為被顯著抑制（圖2）。根據腫瘤細胞PD-L1的表達情況，研究者們劃分出了PD-L1高表達與低表達的閾值；另外，根據腫瘤細胞與免疫細胞共培養的結果，研究者們劃分出了腫瘤細胞形態發生變化的閾值。綜合CTCs中PD-L1高表達（PD-L1high）且表型發生變化（PA+）的占比，該研究定義了一種新的指標，“NICHE指數”，用于預測癌癥患者響應免疫療法的療效。 圖2. NICHE芯片上實時分析CTCs與免疫細胞互作 為了評估NICHE在臨床上預測免疫療效的準確性，該研究收集了80名非小細胞肺癌患者的外周血，通過在NICHE平臺上的檢測，證明了該平臺捕獲 CTCs 并鑒定其基因和行為表型的能力（圖3）。從方法對比結果來看，該研究提出的NICHE指數表現出高準確性，其AUC（0.906）明顯高于目前臨床上基于腫瘤組織中PD-L1表達細胞占比的標準參考方法（AUC=0.578）。此外，研究者們還對部分患者進行了長時間的用藥監測，證實了NICHE在長期監測中的適用性。 圖3. 采用NICHE系統對肺癌血樣中的CTCs進行捕獲與分析，并實現了患者免疫治療的精準預測 目前，團隊正在聯合北大腫瘤醫院吳楠主任制定一項行業標準，用于肺癌免疫治療獲益人群篩選，以達到肺癌個性化醫療，有望降低臨床癌癥醫療負擔。
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