Cell：挑戰常規！延緩代謝可阻止有害的基因突變

　　在一項新的研究中，來自美國西北大學的研究人員發現將突變果蠅的代謝率降低50%，它們攜帶的很多突變的預期有害影響就從未表現出來。在通過實驗測試這些果蠅的許多不同基因突變后，他們每次都發現了相同的結果。相關研究結果于2019年7月25日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Repressive Gene Regulation Synchronizes Development with Cellular Metabolism”。

　　論文共同通訊作者、在西北大學領導實驗研究的Richard Carthew說道，“當這些突變果蠅以正常的代謝率發育時，發育問題就出現。當我們降低它們的代謝率時，發育問題就會消失。它們發育得更慢，生長得更慢，但是它們是正常的動物。”

　　論文共同通訊作者、在西北大學領導計算研究的Luís Amaral補充道，“這推翻了我們所知道的關于發育的一切模式。我們總是認為如果‘破壞’了一些基因，那么這就會產生嚴重的發育后果。事實證實對于某些基因來說，這是不正確的---只要你也延緩了生長中的有機體的代謝。”

　　這項研究可能解釋了許多因素，比如為何工廠養殖的雞因過度生長而產生更多的發育問題，或者為何熱量限制與長壽有關。

　　這些研究人員發現具有較低代謝率的果蠅能夠在不存在任何microRNA的情形下生存，這在以前被認為是不可能的。這也許是這項研究最令人吃驚的發現。microRNA存在于所有植物和動物物種中，在調節基因表達中起著關鍵作用。簡而言之，microRNA控制著發育、生理和行為。

　　Carthew說道，“我們從20年的研究中了解到microRNA對生命至關重要。如果你沒有任何microRNA，你就會死亡。就這么簡單。在我們的研究中，我們減緩了不產生任何microRNA的果蠅的代謝。它們存活下來，它們生長，而且它們變成了正常的成年果蠅。”

　　他補充道，“我們的研究結果表明這整個基因調控物家族并不是必需的。你所需要做的就是將代謝減慢大約50％。”

　　諾貝爾獎獲得者Thomas Hunt Morgan在1915年首次注意到飲食和基因突變之間的關聯性。當他在有限數量的粗劣食物上飼養突變果蠅時，Morgan注意到一些突變的影響從未表現出來。Carthew說道，“他認為這很有趣，但他沒有給出任何解釋。”

　　Carthew和Amaral如今認為答案在于反饋控制。反饋控制在生物學、工程學、經濟學和許多其他領域中是比較常見的，它能夠讓復雜系統調整性能來滿足期望的反應。在數年內開展數百次實驗之后，這兩名研究人員認為更慢的代謝讓這些果蠅的系統有時間校正錯誤。這顛覆了人們所知道的關于發育的一切范式。

　　Amaral說道，“當你研究在細胞內相互作用的所有不同蛋白和基因時，你可能會被所有這些組分和它們之間的相互作用折騰得不知所措。如果你快速地生長并出現問題，那么這可能是災難性的。你需要這些復雜的網絡，這是因為它們增加冗余來防止災難發生。”

　　他說，“但是，如果你緩慢地生長，那么你可能并不需要這么復雜的系統。你有更多時間來調整錯誤，并對發生的變化作出反應。”

　　換言之，如果你給系統更多的時間，那么它最終會到達它需要到達的地方。Carthew說，這一發現最終可能也適用于癌癥。

　　他說道，“腫瘤具有極高的代謝活性。腫瘤攝入了大量的能量，這就是為何癌癥患者經常精疲力竭的原因。我們可能會考慮如何靶向癌細胞代謝的方法。通過延緩癌細胞的代謝率，我們可能能夠阻止腫瘤細胞中的致癌突變表現出它們的癌癥表型。”