近期糖尿病領域研究進展一覽

　　本期為大家帶來的是糖尿病領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Science子刊：我國科學家揭示靶向YY1有望治療糖尿病腎病

　　doi:10.1126/scitranslmed.aaw2050.

　　糖尿病腎病（diabetic nephropathy）是腎衰竭的主要原因，但缺乏對糖尿病腎病相關的纖維化和腎小球硬化的治療方法。

　　轉化生長因子β1（TGFβ1，由基因TGFB1編碼）已被確定為糖尿病腎病產生的主要致病因子。然而，當前的拮抗TGFβ1的策略未能在臨床試驗中表現出有益的治療結果。

　　在一項新的研究中，來自中國上海交通大學和復旦大學等研究機構的研究人員為了鑒定出一種不同的治療方法，設計出一種基于質譜的DNA-蛋白相互作用篩選方法，以便發現與TGFB1啟動子結合的轉錄阻遏物。他們鑒定出一種稱為陰陽1（Yin Yang 1, YY1）的蛋白分子是一種強效的TGFB1阻遏物。相關研究結果發表在2019年9月18日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Yin Yang 1 protein ameliorates diabetic nephropathy pathology through transcriptional repression of TGFβ1”

　　YY1直接與TGFB1啟動子區域結合，并抑制人腎小球系膜細胞（renal mesangial cell）中TGFB1的轉錄。在小鼠模型中，腎小球系膜細胞中的YY1水平在早期的糖尿病腎臟病變期間升高了，而在后期的糖尿病腎臟病變期間發生下降。抑制腎臟中的YY1表達會加重腎小球硬化，而腎臟中的YY1過表達減弱了腎小球硬化。

　　此外，盡管YY1表達較高的患者和YY1表達較低的患者具有類似的糖尿病進展，但是相比于那些YY1表達較低的患者，YY1表達較高的患者更慢地患上糖尿病腎病。

　　這些研究人員發現一種稱為桉脂素（eudesmin）的小分子通過增加人腎小球系膜細胞中的YY1表達來抑制TGFβ1和其他的促纖維化因子，并且通過增加YY1表達來減輕糖尿病腎病小鼠模型中的糖尿病腎臟病變。 這些結果表明在糖尿病小鼠患上糖尿病腎病的過程中，YY1是一種強效的TGFB1轉錄阻遏物，靶向YY1的小分子可能成為一種有前途的治療糖尿病腎病的方法。

　　2. Diabetologia：科學家們發現I型糖尿病的新型生物標志物

　　DOI: 10.1007/s00125-019-04980-0

　　近日，來自芬蘭圖爾庫生物科學中心的研究人員發現，血液中存在一種指征1型糖尿病的新生物標志物。新發現可能有助于了解該疾病的早期發病機理。

　　在15歲以下的兒童群體中，芬蘭的1型糖尿病發病率最高。此外，在許多發達國家中，兒童群體的該疾病患病率也正在不斷提高。

　　使用最新的代謝組學方法，圖爾庫生物科學中心的研究人員發現了胰島自身抗體出現之前血液中代謝物的變化。這些發現可能對尋找1型糖尿病的早期標志物和了解疾病的發病機理具有重要意義。

　　在當前的臨床實踐中，胰島自身抗體是第一個可以被檢測到的發病信號。但是，對于預防糖尿病的發生與發展來說，自身抗體能夠被檢測到時可能已經太遲了。

　　“因此，我們目前的發現表明，對1型糖尿病的早期預測是可行的，從而為疾病預防干預措施提供了新的機會，”圖爾庫生物科學中心的負責人說到。

　　該研究小組正在與赫爾辛基大學的Mikael Knip教授合作，在更加廣大的人群中驗證他們當前和以前的發現。 “我們的未來目標是通過增進對代謝和免疫系統相互作用的了解，提供對1型糖尿病疾病發病機理的新見解，這將是早期預測和預防該疾病的重要基石”。

　　3. Genome Research：基因治療可以減少肥胖，逆轉小鼠的2型糖尿病

　　DOI：10.1101/gr.246900.118

　　全球近5億人受到肥胖的影響，其中很多是兒童。與肥胖相關的疾病，包括心臟病、中風、2型糖尿病和癌癥，是可預防死亡的主要原因。肥胖是由遺傳因素和環境因素共同造成的，影響了有效的抗肥胖藥物的開發，這些藥物存在嚴重的脫靶效應。在近日發表于Genome Research的一項研究中，研究人員開發了一種基因療法，可以專門降低肥胖小鼠的脂肪組織，逆轉與肥胖相關的代謝疾病。

　　為了克服目前抗肥胖藥物的副作用，研究人員Jee Young Chung和同事開發了一種針對脂肪酸代謝基因Fabp4的特殊基因沉默療法。研究人員使用了CRISPR干擾系統，其中催化死亡的Cas9蛋白和單導RNA與組織特異性融合肽靶向白色脂肪細胞。復合物內化后對細胞毒性小，內化后，分子復合物降低Fabp4的表達，減少脂肪細胞內脂質儲存。為了證明這種傳遞方法在細胞中表現良好，Chung和他的同事在肥胖小鼠身上測試了他們的治療方法。給老鼠喂食高脂肪食物會導致肥胖和胰島素抵抗。Fabp4的抑制作用使患者的體重減輕了20%，并在僅僅6周的治療后改善了胰島素抵抗和炎癥。研究人員同時還觀察到其他的全身改善，包括減少脂肪脂肪沉積在肝臟和減少循環甘油三酯。

　　目前FDA批準的標準治療顯示，在人類接受治療一年后，體重僅下降了5%。然而，盡管這種療法在小鼠身上顯示出良好的效果，但在用于臨床治療人類疾病之前還需要進一步的研究。重要的是，這項工作突出了精確基因編輯技術的進步，這可以轉化為其他類型的治療。

　　4. TEM：靶向作用細胞“自噬”有望抑制肥胖和2型糖尿病等多種代謝性疾病的發生

　　doi.org/10.1016/j.tem.2019.07.009

　　我們是否能通過改變細胞清理垃圾的方式來治療肥胖或2型糖尿病呢？這就好比一個家庭如果被垃圾填滿就無法運轉一樣，一個細胞如果不丟棄所產生的垃圾就會變得不再健康，然而細胞可以講這些垃圾進行分解來制造能量，這一過程就稱之為自噬過程。

　　近日，一項刊登在國際雜志Trends in Endocrinology and Metabolism上的研究報告中，來自佛羅里達大學的科學家們通過研究調查了細胞自噬在諸如肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病中所扮演的關鍵角色。研究者Zhiyong Cheng教授說道，自噬是細胞進行質量控制的一種特殊方式，如果無法進行有效的自噬過程，細胞就無法自我更新，從另一方面來講，如果自噬過多，其也會破壞細胞自身組分的平衡，進而誘發細胞死亡，因此適度調節的自噬過程對于維持機體健康至關重要。

　　過多或過少的自噬過程往往與機體多種代謝性疾病的發生直接相關，比如肥胖、2型糖尿病和糖尿病合并癥等，研究者Cheng說道，如果我們能找到引發異常自噬過程的罪魁禍首，或許就能以其作為靶點來開發治療多種疾病的新型療法，這是我們實驗室長期以來進行的研究項目。此前研究者Cheng發表綜述闡述了研究人員對調節細胞自噬的多種蛋白的研究成果，這些蛋白稱之為FoxO蛋白，研究者希望能以其作為關鍵點來開發抑制與肥胖和2型糖尿病發病相關的機體健康負面效應。

　　研究者表示，這項研究中我們鑒別出了FoxO1蛋白，其是FoxO蛋白家族的成員之一，FoxO1能通過自噬過程作為脂肪組織形成的調節子，當研究者阻斷FoxO1時就會抑制白色儲存能量的脂肪產生，同時還會增加棕色燃燒能量的脂肪產生，由于肥胖源于白色脂肪的擴張和過度形成，因此靶向作用FoxO1或許就有望抑制肥胖發生。此外研究人員還闡述了調查FoxO-細胞自噬關系之間的三種主要方法。其中一種方法就是觀察FoxO與DNA之間的相互作用，這種相互作用稱之為轉錄，FoxO與DNA結合以便細胞能夠開啟自噬過程，另一種方法則分析了細胞中依賴于DNA的FoxO的功能；最后一種就是表觀遺傳學方法，其能夠調查諸如營養物質和壓力等環境因素如何影響FoxO的形成，這種方法讓研究者Cheng非常激動。

　　研究者Cheng表示，我們最感興趣的就是在表觀遺傳學方面來闡述FoxO和細胞自噬之間的關聯，因為這一領域尚處于萌芽期，因此未來未知的東西很多；此外，通過生活方式的修飾或干預就能有效逆轉環境誘導的FoxO表觀遺傳學效應和細胞的自噬過程，本文研究的目的在于發現可靠的表觀遺傳學因素，其或能促進疾病的早期診斷并幫助開發新型干預措施來預防多種代謝性疾病的發生。

　　5. FASEB J & Endocrinology：科學家闡明生物鐘與肥胖及糖尿病之間的神秘關聯

　　DOI:10.1210/en.2018-00935.

　　DOI:10.1096/fj.201901004R

　　在一天中的特定時間不吃飯是否會降低個體患肥胖或糖尿病的風險？外面的路燈會讓你變胖嗎？近日，一項刊登在國際雜志The FASEB Journal上的研究報告中，來自奧塔哥大學的科學家們通過研究闡明了糖尿病、肥胖與機體晝夜節律鐘（生物鐘）之間的關聯。

　　文章中，研究人員在實驗室可控條件下分析了生物鐘的干擾對小鼠的影響效應，他們發現，反復的時差反應會導致小鼠體重增加并出現嚴重的糖尿病癥狀；研究者需要思考到底是什么干擾了生物鐘，任何干擾生物鐘的因素都會影響人類機體健康，比如旅行時差、社交時差、倒班工作、在錯誤的時間暴露于強光下等等。

　　研究者Alexander Tups教授說道，非常明亮的街燈會干擾機體褪黑激素的分泌，褪黑激素是一種調節機體晝夜節律鐘的激素，干擾褪黑激素的生成會引發人類肥胖和糖尿病發生，而且如今越來越多的研究證據也表明，干擾褪黑激素也會引發癌癥。研究者希望本文研究結果能夠加速人類相關的研究，調查人工光的強度是否會抑制機體褪黑激素的分泌，從而影響人類機體健康。此外，研究者還進行了另一項研究闡明生物鐘如何影響機體加工含脂肪的食物。

　　研究者表示，從本質上來講，重要的是我們什么時候吃飯，機體會產生哪種激素來抵御一天中特定時間點所攝入的高脂肪食物，如果我們在這些激素不發揮作用的時候避免進食的話，我們就能夠減少脂肪飲食對機體的有害影響。與進食時間相關的重要激素就是瘦素，其是一種體重調節激素，在一天中機體瘦素耐受期時，高脂肪飲食對機體的有害影響會加劇。與傳統想法相反的是，對瘦素耐受在肥胖小鼠機體中或許并不普遍。 Tups指出，有時候小鼠對這種激素依然敏感，因此如果其飲食模式被限制在這段時間內，有益的影響就能夠最大化。在小鼠機體中，當攝入的高脂肪飲食被限制在深夜和凌晨時（即動物機體對瘦素耐受的時候），這對小鼠機體的新陳代謝尤為有害，對小鼠而言，這將是晚餐時間，因為它們在晚上活動，白天則處于睡眠狀態；基于這種差異，目前研究人員并不確定到底我們不吃哪一頓才能夠有效減輕體重。

　　最后研究者表示，如果本文研究結果能夠轉化到人類中的話，那么很有可能是晚餐，其與機體的生物鐘會保持一致，當然這也取決于個體的時間類型，也就意味著一個人到底是百靈鳥還是貓頭鷹，其在選擇不吃哪一頓時就會產生明顯不同的效應。

　　6. Diabetologia：研究發現一群叛變的T細胞亞群，竟然與1型糖尿病有關

　　DOI：10.1007/s00125-019-4936-8

　　東芬蘭大學(University of Eastern Finland)的一項研究表明，最近發現的一種T細胞亞群，即所謂的外圍輔助性T細胞，可能在1型糖尿病的發展中發揮了作用。最近診斷為1型糖尿病的兒童和后來發展為1型糖尿病的健康兒童的外周血T輔助細胞循環頻率均有所增加。這項研究發表于Diabetologia。

　　1型糖尿病是一種典型的兒童自身免疫性疾病。在1型糖尿病中，胰腺中產生胰島素的細胞被免疫系統破壞。除了遺傳易感性外，血液中自身抗體的出現也預示著1型糖尿病的未來發展。

　　臨床糖尿病前自身抗體的出現是由于胰島中B細胞對蛋白質的活化引起的。淋巴組織中B細胞的活化反過來又由濾泡輔助T細胞控制。早前，研究院研究員Tuure Kinnunen和他在東芬蘭大學的研究小組的工作表明，在接近1型糖尿病發病的兒童中，濾泡輔助T細胞的頻率增加。

　　最近，一種新的T細胞亞群被認為具有類似的激活B細胞的能力。這些所謂的外周輔助T細胞類似濾泡輔助T細胞，但它們表達受體，使它們能夠遷移到發炎的組織。

　　目前的研究表明，外周輔助T細胞在1型糖尿病的發展中起著重要作用。研究人員證明，無論是新近診斷為1型糖尿病的兒童，還是健康且自身抗體呈陽性的兒童，血液中這些細胞的頻率都有所增加。重要的是，這種頻率在那些后來發展成1型糖尿病的自身抗體陽性兒童中明顯增加。

　　"根據我們的研究結果，外圍輔助性T細胞可能在1型糖尿病的發展中發揮作用。這一信息可用于開發更好的方法來預測1型糖尿病的風險和新的免疫療法。然而，還需要進行更多的研究來驗證我們的結果，并進一步確定周圍輔助T細胞的功能。

　　這項研究是利用芬蘭DIPP研究的樣本進行的，在該研究中，從出生起就跟蹤具有該疾病遺傳風險的兒童患1型糖尿病的情況。這項研究包括來自圖爾庫大學、赫爾辛基大學、奧盧大學以及哈佛大學的研究人員。

　　7. Cell Metab：糖尿病藥物依帕列凈也有望治療心臟病

　　doi:10.1016/j.cmet.2019.08.015.

　　在一項新的研究中，來自加拿大多倫多圣-邁克爾醫院、西安大略大學和羅巴茨研究院等研究機構的研究人員揭示了一類有助于調節2型糖尿病患者體內血糖的藥物如何也可以預防心臟病。這一結果來自于EMPA-HEART CardioLink-6臨床試驗，重點關注糖尿病藥物---依帕列凈（empagliflozin）---對血管中細胞修復的影響以及由此導致的心臟病風險。依帕列凈屬于一類稱為SGLT2抑制劑的藥物，可降低血糖。相關研究結果近期發表在Cell Metabolism期刊上，論文標題為“SGLT2 Inhibition with Empagliflozin Increases Circulating Provascular Progenitor Cells in People with Type 2 Diabetes Mellitus”。

　　這項研究表明循環祖細胞---它們是在骨髓中發現的并在心臟健康中發揮作用---與炎性細胞一起受到這種糖尿病藥物的調節。對于患有糖尿病并且有患心臟病風險的患者，這類藥物可以通過減輕受損的細胞來提供心臟保護，否則這些細胞會因血管修復不當而使得心臟病長期存在。

　　論文通訊作者、圣-邁克爾醫院基蘭生物醫學科學研究中心心臟外科醫生Subodh Verma博士說，“我們已看到大規模的臨床試驗為我們提供了明確的證據，即SGLT2抑制劑還可以保護糖尿病患者免受心臟病。在我們的這項研究之前，人們不知道為何會發生這種情況。”

　　根據世界衛生組織（WHO）的數據，2016年大約有160萬人死于糖尿病。它是失明、腎衰竭、心臟病發作、中風和下肢截肢的主要原因。心臟病是糖尿病患者的主要關注點，這是因為他們的血管修復經常受到破壞，這就使得他們更容易患上心血管疾病。

　　通過使用來自EMPA-HEART CardioLink-6臨床試驗的血液樣本，西安大略大學舒立克醫學與牙科學院副教授、羅巴茨研究院研究員David Hess博士能夠證實在糖尿病中，再生性的祖細胞減少了。然而，在服用依帕列凈的患者中，這些祖細胞得到恢復。

　　Hess博士說，“我們發現，在服用依帕列凈的糖尿病患者中，不僅有益的祖細胞增加了，而且我們觀察到炎癥和氧化應激減少的跡象，其中炎癥和氧化應激也可能導致心血管疾病。”Verma博士說，對于糖尿病患者來說，這是降低患心臟病風險的重要一步。

　　這些研究人員表示，這些新發現可能為開發針對心臟病合并糖尿病患者的新療法奠定了基礎。