NatMed：延緩30年發病！有望開展阿爾茲海默病基因療法

　　 近日，國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。這對于癡呆癥患者們來講簡直是雪中送炭。無獨有偶，11月4日發表在《自然醫學》雜志上的一篇文章中，一個國際研究小組從世界上最大的常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病家族中發現了一名APOE3ch基因突變攜帶者。該患者在70歲時出現了輕微的認知損害，這比其預期臨床發病年齡晚了30年。該研究使APOE在研究阿爾茲海默病的發病機理、阿爾茲海默病的治療及預防方面頗具意義，有助于解釋為什么有些人更能抵抗神經退行性疾病。

　　編碼presenilin-1（早老素-1）蛋白的PSEN1基因突變是家族性阿爾茲海默病（FAD）的最常見原因，并且突變攜帶者在相對年輕時（通常在40多歲時）往往會出現臨床體征。但事實并非總是如此。某些已知會導致早發性阿爾茨海默氏病的基因突變攜帶者，直到它們年歲增長之后才表現出這種病征。作者指出，對這些個體進行研究可能會發現能夠降低罹患阿爾茨海默氏病和其他形式癡呆癥風險的遺傳變異。

　　這位患者是哥倫比亞一個大家庭的成員，該家庭有6,000多個在世成員。研究人員鑒定出該家族中約有1200名攜帶PSEN1突變（稱為E280A）的個體。盡管具有此突變的家族成員的阿爾茨海默病臨床發作年齡確實有所不同，但通常來講，PSEN1 E280A攜帶者在約44歲時出現輕度認知障礙（MCI），在49歲時出現癡呆。

受試者家譜。圓圈代表女性，正方形代表男性，菱形代表性別被遮蓋以保護隱私的個人，箭頭代表具有MCI的先證者。

　　本次研究中的這位PSEN1 E280A突變攜帶者，直到她70多歲時才發展成MCI，這比預計臨床發病年齡晚了將近三十年。研究者將該患者與其他家族成員進行了研究，發現她還攜帶了名為ChristChurch（APOE3ch）的APOE3基因變體的兩個拷貝（該變異以其首次被發現的新西蘭城市命名）。研究小組的后續分析顯示，該哥倫比亞家族的117個親屬成員中有6％（包括四名PSEN1 E280A突變攜帶者）具有APOE3ch突變的單個拷貝，但這些成員在預期的平均發病年齡（45歲）時顯示出了輕度認知障礙的跡象。這表示，似乎需要兩個拷貝的APOE3ch突變才能提供針對MCI發作的保護作用。

APOEch突變個體的Sanger DNA測序結果

APOE基因的產物是一種稱為載脂蛋白E的蛋白質，其參與體內脂肪的代謝。APOE3是該基因的三個變體之一，是晚期阿爾茨海默病的主要易感基因。

　　對這名APOE3ch突變患者的影像學研究表明，她只有輕微的神經變性。出乎意料的是，她確實有異常高水平的β淀粉樣蛋白斑塊（β-amyloid，Aβ），這是阿爾茨海默氏病的標志。相比之下，她的tau蛋白（這是該病的另一個特征）水平相對較低。作者寫道：“這表明，即使面對較高的淀粉樣蛋白β斑塊負擔，APOE3ch突變患者對阿爾茨海默氏病臨床發作的抗性是通過限制tau病理變化和神經變性的機制介導的。”

　　文章通訊作者之一、馬薩諸塞州綜合醫院（MGH）臨床神經心理學家和神經影像學研究者Quiroz博士表示：“這一病例為阿爾茨海默病的治療打開了新的大門，更多的是基于對阿爾茨海默氏病的抵抗力，而不是致病原因的研究。”換句話說，不必像傳統上在這一領域做的那樣專注于減少病理變化，而是，即使面對重大腦部疾病也可以通過提高抵抗力來緩解。”

　　進一步的實驗表明，APOE3ch變體可能會降低載脂蛋白E與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）結合的能力，這與涉及β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的過程有關。共同作者Joseph F. Arboleda-Velasquez博士說：“這一發現表明，即使在淀粉樣蛋白病理水平高的情況下，人工調節APOE與HSPG的結合也可能具有治療阿爾茨海默病的潛力。

　　Banner Alzheimer研究所所長、該研究共同資深作者Eric M.Reiman表示，“該研究強調了APOE基因在阿爾茲海默病的發展、治療和預防中的重要性，我們希望這一研究能夠啟發APOE相關藥物和基因療法的開發，以便盡快將其用于阿爾茲海默病的治療及預防當中。”