一文了解甲基化研究領域新進展！

　　本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀科學家們在甲基化研究領域取得的新進展，分享給大家！

圖片來源：Vossman/ Wikipedia

　　【1】Nature：母體維生素C調節DNA甲基化重編程和生殖細胞產生

　　doi：10.1038/s41586-019-1536-1

　　發育通常被認為是在基因組中固定下來的，不過有幾項證據表明它易受環境調節的影響，可能產生長期后果。胚胎生殖系由于具有代際表觀遺傳效應的潛力而受到特別關注。哺乳動物生殖系經歷廣泛的DNA去甲基化，這在很大程度上通過連續細胞分裂對甲基化進行被動稀釋而發生，并且伴隨著TET酶對活性DNA的去甲基化。人們已發現TET酶活性受到諸如維生素C之類的營養物和代謝物的調節。

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員發現母體維生素C是小鼠模型中的正確DNA去甲基化和雌性胎兒生殖細胞產生所必需的。母體維生素C缺乏并不影響整體胚胎發育，但會導致生殖細胞數量減少、減數分裂延遲和成年后代的生殖力下降，相關研究結果發表在Nature期刊上。來自缺乏維生素C的胚胎的生殖細胞的轉錄組與攜帶Tet1無效突變的胚胎的轉錄組非常相似。維生素C缺乏導致異常的DNA甲基化譜，包括減數分裂和轉座因子的關鍵調節因子的不完全去甲基化。

　　【2】Nature：揭示組蛋白標記H3K36me2招募DNMT3A并影響基因間DNA甲基化

　　doi：10.1038/s41586-019-1534-3

　　催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNA甲基轉移酶1（DNMT1）、DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基轉移酶3B（DNMT3B）。這些DNA甲基轉移酶對于哺乳動物組織發育和體內平衡是必不可少的。它們還與人類發育障礙和癌癥有關，這就支持DNA甲基化在細胞命運的指定和維持中起著關鍵作用。

　　在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學歐文醫學中心、洛克菲勒大學和加拿大麥吉爾大學等研究機構的研究人員報道NSD1介導的H3K36me2是在基因間區域招募DNMT3A和維持DNA甲基化所必需的，相關研究結果發表在Nature期刊上；全基因組分析表明DNMT3A的結合和活性與常染色質的非編碼區域的H3K36me2共定位。在小鼠細胞中剔除基因Nsd1及其旁系同源物Nsd2導致DNMT3A重新分布到H3K36me3修飾的基因體上并且減少基因間DNA的甲基化。

　　【3】Nat Commun：microRNA甲基化或能作為指示癌癥發生的強大生物標志物

　　doi：10.1038/s41467-019-11826-1

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自大阪大學的科學家們通過研究發現了一種新方法來區分早期胰腺癌患者和健康人群，這或有望幫助開發胰腺癌早期診斷的新方法；諸如microRNA等與遺傳功能相關的分子水平是癌癥相關異常活動的關鍵指標，然而目前研究人員并不確定在癌細胞中不同分子是如何被改變的，如今研究人員就開發了一種新方法將癌癥組織與非癌癥組織進行有效區分。

　　研究者表示，microRNA發生甲基化的比率就能將癌癥患者與健康個體進行有效區分；microRNAs能夠展現出癌癥組織中的異常表達，同時其在體液中也較為穩定，因此其能作為指示癌癥發生的有用生物標志物；盡管研究者能以RNA的表達水平來測定microRNA，但技術缺乏靈敏性和準確性，尤其是盡管microRNA的測定是基于這樣的假設，即無論其是否被甲基化，其都能識別和調控靶點，但實際上它們的作用會隨著甲基化狀態的不同的發生改變，為此研究人員就想通過研究來解決這一問題。

　　【4】Cancer：神藥再發威！阿司匹林或能與細胞的DNA甲基化相互作用改變乳腺癌患者的預后！

　　doi：10.1002/cncr.32364

　　近日，一項刊登在國際雜志Cancer上的研究報告中，來自北卡羅來納大學的科學家們通過研究發現，如果在被診斷為乳腺癌前服用阿司匹林，基因組特定區域攜帶特殊DNA特征的女性或許存活時間會更長一些，本文研究提示，后期研究人員或許需要深入研究阿司匹林在預防或治療乳腺癌患者上的潛力。

　　目前研究人員并不清楚為何某些患者或獲益于特殊療法，而其它患者卻不行，在某些情況下，基因或許扮演著關鍵角色，而在其它情況下，DNA的化學修飾或許也至關重要，DNA的化學修飾也就是所謂的表觀遺傳學修飾，其包括DNA甲基化。研究者Tengteng Wang表示，我們想通過研究確定是否DNA甲基化會影響阿司匹林在乳腺癌患者機體中的效應，文章中我們對乳腺腫瘤組織中以及患者血液中循環細胞中的DNA甲基化進行了分析，其中包括控制13個乳腺癌相關基因表達的DNA位點，這項研究中，研究人員首次分析了DNA甲基化對使用阿司匹林與乳腺癌患者死亡之間關聯的影響效應。

　　【5】JCM：DNA的甲基化水平或與機體肥胖直接相關

　　doi：10.3390/jcm8010087

　　DNA甲基化是一種調節基因表達或關閉的特殊機制，其常常會被多種因素所影響，比如遺傳因素、環境因素、生活方式和營養習慣等。近日，一項刊登在國際雜志Journal of Clinical Medicine上的研究報告中，來自馬拉加大學的科學家們通過研究發現，DNA甲基化或與機體肥胖直接相關。

　　研究者表示，相比健康個體而言，在患代謝性疾病的肥胖人群機體中，參與脂質代謝基因（脂蛋白脂酶（LPL））的甲基化水平往往較高，由于該基因能幫助確定攝入的脂肪是被儲存或被組織消耗，該基因的功能異常則會引發血液中甘油三酯水平上升。研究者認為，肥胖人群機體中脂質代謝功能的異常與高水平的全身性炎癥、糖尿病、心血管疾病甚至癌癥有關。

　　圖片來源：C.Jake Harris et al

　　【6】Science：重大進展！揭示DNA甲基化增強基因轉錄機制

　　doi：10.1126/science.aar7854

　　DNA甲基化為DNA化學修飾的一種形式，能夠在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現；所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結合一個甲基基團；大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而控制基因表達。

　　DNA甲基化通常抑制基因轉錄，但是在某些情況下，它也激活基因轉錄。無論是哪種情形，DNA甲基化的下游因子仍然在很大程度上是未知的。在一項新的研究中，來自美國、中國和德國的研究人員通過使用比較相互作用組學（comparative interactomics）方法，在擬南芥中分離出與發生甲基化的DNA相結合的蛋白。兩種SU(VAR)3-9同源蛋白--轉錄抗沉默因子SUVH1和SUVH3---是潛在的甲基化讀取蛋白（methylation reader）。SUVH1和SUVH3在體外結合發生甲基化的DNA，在體內與常染色體甲基化存在關聯，而且與兩個含DNAJ結構域的同源蛋白DNAJ1和DNAJ2結合在一起形成一種復合物。DNAJ1的異位招募會增強植物、酵母和哺乳動物中的基因轉錄。

　　【7】Nature Cell：RNA甲基化修飾或能促進機體學習和記憶過程

　　doi：10.1038/s41586-018-0666-1 doi：10.1016/j.cell.2015.04.010

　　RNA攜帶著DNA編碼的指令片段，其能攜帶蛋白質的產生從而完成細胞內的工作，但這一過程并不總是簡單明了，DNA或RNA的化學修飾會在不改變實際遺傳序列的情況下改變基因的表達狀況，這種表觀遺傳學修飾會影響機體許多生物學過程，比如免疫系統反應、神經細胞發育、多種人類癌癥甚至肥胖等。

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自芝加哥大學、濱州大學和中國上海科技大學的科學家們通過聯合研究發現，YTH蛋白家族成員—Ythdf1在機體學習和記憶形成過程中扮演重要的角色，YTH蛋白家族能夠特異性地識別m6A，研究者表示，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除小鼠機體中的Ythdf1后，就能夠促進m6A修飾的信使RNA對機體的學習活動產生反應，并直接引起神經細胞刺激。

　　研究者Chuan He教授表示，本文研究為我們理解機體學習和記憶形成的機制提供了新的思路，對正常和敲除小鼠進行研究后我們發現了其在長期記憶和學習能力上的很多差異，研究結果表明，m6A甲基化作用能通過Ythdf1蛋白發揮重要的作用。2015年研究人員在Cell雜志上發表的一篇研究報告就指出，Ythdf1能識別m6A所修飾的mRNAs，并且能促進其翻譯為蛋白質；而本文研究中研究者則發現，這種翻譯過程會專門響應機體神經系統的刺激而增加。

　　【8】Science：重大發現！參與人細胞中基因調節的DNA甲基化也可是數字化的和隨機的

　　doi：10.1126/science.aar3146

　　我們體內的每個細胞都有相同的基因組（genome），并且有潛力變成任何類型的細胞。在發育期間，表觀基因組（epigenome）介導讓細胞成為皮膚細胞或神經元的過程。如果基因組是計算機硬件的話，那么表觀基因組就是將某些基因開啟而讓其他基因關閉來讓細胞成為皮膚細胞或者開啟或關閉其他基因來讓細胞成為神經元的軟件。

　　表觀基因組在很大程度上被編碼為一組細胞類型特異性的被稱作DNA甲基化的DNA化學修飾。在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院路線圖表觀基因組學項目（National Institutes of Health Roadmap Epigenomics Project）的研究人員發現參與基因調節的DNA甲基化在很大程度上是數字化的和隨機的，而且每個細胞中的母本和父本基因拷貝在某個時間段內是開啟或關閉的，相關研究結果發表在Science期刊上。

　　【9】Science：基因組中的一些CpG故意地發生半甲基化

　　doi：10.1126/science.aan5480

　　在一項新的研究中，來自美國埃默里大學的研究人員通過研究發現基因組中的一些CpG位點能夠故意地而不是偶然地發生半甲基化（hemimethylated），相關研究結果發表在Science期刊上；在這篇論文中，這兩名研究人員描述了他們對DNA甲基化和在DNA復制后子鏈中的半甲基化DNA命運的研究。

　　DNA甲基化（甲基添加到DNA分子上）是一種修飾，用于調節植物和動物中的基因轉錄、胚胎發育和細胞分化。在動物（特別是哺乳動物）中，甲基化對稱性地發生在CpG二核苷酸上，這導致CpG組分上相應的胞嘧啶堿基發生甲基化。但是，正如這兩名研究人員指出的那樣，這個過程在DNA復制過程中停止了，在這段時間內，一條未甲基化的子鏈和一條甲基化的母鏈一起工作，從而產生半甲基化的CpG二聯體。此時的DNA就被稱作半甲基化的DNA。

　　【10】Nat Commun：RNA的甲基化與去甲基化修飾

　　doi：10.1038/s41467-019-13565-9

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自德國的科學家們通過研究發現了細菌RNA中一種新型的化學修飾形式。顯然，只有當細胞處于應激狀態時，這種修飾才會附著在分子上，并且在恢復過程中會迅速去除。

　　核糖核酸（RNA）在化學形式上與DNA密切相關，而DNA是所有細胞中遺傳信息的載體。實際上，RNA本身在將遺傳信息轉換成蛋白質的過程中起著核心作用。像DNA一樣，RNA分子由稱為核堿基的四種不同類型亞基的序列組成，它們通過糖-磷酸酯鍵相互連接。在所有生物中，可以對這些亞基進行選擇性修飾，以調節其相互作用和功能。如今研究人員通過合作研究發現了細菌RNA的一種新穎的-生物化學上非常不尋常的修飾。當微生物受到壓力時會附著修飾物，當條件恢復正常時可立即將其去除。