沉默的殺手！前列腺癌坑苦萬千男性研究現狀究竟如何

　　如果說，最危險的殺手，就是在暗影中發出致命一擊，那么，前列腺癌，就是這樣一名沉默的殺手。

　　得了前列腺癌，一開始通常沒有什么感覺，被確診時，往往已進入晚期。令人擔憂的是，近些年，全球前列腺癌發病率呈快速遞增態勢。據美國癌癥協會估計，2017年，美國有超過16萬人被診斷出罹患前列腺癌，居美國男性癌癥首位。而最新發布的《全球癌癥負擔報告》同樣顯示，在中國，前列腺癌已躋身發病最多、死亡率最高的癌癥榜單前十之列。

　　當生命遭遇前列腺癌，人類如何才能打贏？或許，我們可以從前列腺癌基金會（PCF）得到某些啟示。自1993年成立以來，PCF致力于支持前列腺癌相關研究，2004年之后，幾乎每一種被美國FDA批準的前列腺癌藥物，都與PCF有著千絲萬縷的聯系。

　　前列腺癌篩查的“是”與“非”

　　說到前列腺癌，一個繞不開的話題便是：要不要做前列腺癌篩查？有支持者認為，早診早治可以降低死亡率，所以應該普及前列腺癌篩查。反對者則認為，篩查并沒有給患者帶來很大的獲益，反而誘發了焦慮，增加了尿失禁、勃起障礙等危害，造成醫療資源的巨大浪費。

　　前列腺癌篩查是個復雜的個體化問題，并不存在所謂的通用篩查標準，每位男性都應該與醫生溝通，看看自己是否適合進行前列腺癌篩查。對于年齡在55—69歲之間，有正常風險的男性而言，在充分考慮了篩查潛在的好處和危害后，可自主決定是否進行常規的前列腺特異性抗原（PSA）篩查。

　　對于具有致命性乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌家族史的男性，Simons博士表示年齡可放低至40歲。“40%的前列腺癌可歸因于家族遺傳基因。如果你已經被診斷出患有前列腺癌，和你的家人談談風險、預防和篩查是很重要的。如果一位男性的父親或兄弟已經被診斷出前列腺癌，那么他本人罹患這種癌癥的風險也會比較高。”

　　眾所周知，70歲以上的老年男性死于其他疾病的風險較高，因此，對于這部分人群是否應該接受前列腺癌篩查，一直以來眾說紛紜。對此，Simons博士給出的意見是，“總體上，我們支持美國預防醫學工作組（USPSTF）所發布的前列腺癌篩查指南，該指南不推薦70歲以上男性進行前列腺癌篩查，當然，我們也認為這個建議可能并不適合所有70歲以上的男性，需要綜合考慮個人的健康狀況等因素。”

　　雙星閃耀——PARP與PSMA

　　前列腺癌的滋生蔓延之勢，使其將魔爪也伸向了年輕人和更多健康人群，這也讓不少醫藥公司積極投身于相關療法的開發中。

　　從目前來看，開發前列腺癌藥物有兩個熱門靶點：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和前列腺特異性膜抗原（PSMA）。

　　首先來看看PARP抑制劑。PARP抑制劑是利用“合成致死”原理，通過抑制癌細胞的DNA損傷修復機制，在殺傷癌細胞的同時，避免對健康細胞產生影響。目前已經有4款PARP抑制劑獲批上市。奧拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza），尼拉帕利（ niraparib，英文商品名Zejula）和rucaparib（英文商品名Rubraca），talaparib（英文商品名Talzenna）都已經在臨床試驗中用于治療前列腺癌。

　　奧拉帕利已經獲得美國FDA授予的優先審評資格，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。FDA的優先審評是基于它在臨床3期PROfound試驗中的表現（已在2019年ESMO大會上公布）。試驗結果顯示，在BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者中，與常用療法相比，奧拉帕利使疾病進展或死亡的風險顯著降低了66%。該試驗還表明，在同源重組修復（HRR）信號通路出現突變的mCRPC患者（攜帶BRCA1/2、ATM、CDK12或其他11種HRR通路基因突變的患者）中，奧拉帕利與活性對照相比，可使疾病進展或死亡的風險降低51%。

　　前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種存在于前列腺癌細胞表面的蛋白，也是一個非常受關注的細胞表面藥物靶點。Simons博士表示，PCF正在支持靶向PSMA的眾多前列腺癌新療法的研究，包括放射性核素療法（將放射性同位素靶向遞送到腫瘤附近）和CAR-T細胞（一種個體化免疫療法）療法。此外，PSMA也是PET成像示蹤劑的一個很好的靶點，比起現有成像方法，PSMA-PET成像已被證明對全身前列腺癌病灶的檢測要靈敏得多。PCF預計，到2020年，PSMA-PET成像可能會獲得FDA批準。

　　就前列腺癌而言，及早發現非常重要。盡管手術和放療仍然是局部前列腺癌的標準治療方法，但是其他試驗性治療方法最近已經出現，且對于某些患者來說，以后有可能成為更合理的選擇。免疫療法是一種非常有希望的治療前列腺癌的療法，有可能引領從治療到治愈的范式轉變；但對局灶療法（focal therapy，只靶向前列腺中產生癌癥的部分組織）應持謹慎態度，因為復發的風險可能會比較高。

　　挑戰依舊，未來可期

　　發現、開發前列腺癌新療法充滿了挑戰性。一個非常大的挑戰便是參與臨床試驗的晚期前列腺癌患者不足，目前還不到5%。另一個挑戰則是，仍然需要更好地了解如何阻止前列腺癌細胞的進化，由于這種進化，它們會對有前景的新療法產生耐藥性。

　　為了讓FDA批準一種新的治療方法，首先必須在臨床試驗中證明這種治療方法可以延長患者的生命或者改善生活質量。“總生存期”（OS）是衡量一種治療對生命長度之影響的金標準，也是衡量一種新治療方法療效的標尺。然而，以局部前列腺癌為例，達到OS終點可能需要10-15年的時間——對于醫藥公司來說，這個過程實在太漫長了，令人望而卻步。在過去的10年里，這一現實使得早期侵襲性前列腺癌的治療所取得的進展相當有限。

　　PCF已于2012年支持建立了一個名為前列腺癌中間臨床終點（ICECaP）的工作組。這是由丹娜-法伯癌癥研究所的Christopher Sweeney博士領導的一項國際合作倡議，旨在承擔這樣一項艱巨的任務，即確定一種能夠準確預測OS，同時可在疾病發展過程中更早獲得的中間臨床終點。

　　盡管困難不少，但對于前列腺癌治療的未來，無論是在哪個階段被診斷出患有前列腺癌，其預后都令人鼓舞。最新的進展使前列腺癌患者的壽命更長，生活質量更高——事實上，如果通過常規體檢和微創血液檢查及早發現，幾乎百分之百是可以治療的。

　　“同樣重要的是，在前列腺癌上的研究發現，已運用于其他多種癌癥，如乳腺癌、骨髓瘤、結腸癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、小兒神經母細胞瘤、膀胱癌和甲狀腺癌。由于PCF專注于精準醫學，因此我們正在根據癌癥的基因組改變而不是其起源的器官來資助針對癌癥的研究，并且已證明對轉移性前列腺癌有用的療法對其他70多種癌癥亦有效。在過去的20年里，PCF的不懈努力有效地提高了公眾對這種疾病的認識，使美國前列腺癌的死亡率降低了50％以上。”

　　協作是成功的基石

　　正所謂“千里馬”還需“伯樂”慧眼來識。PCF創新的醫學研究資助方式，為很多科研人員及團隊提供了全方位支持。“通過將資源直接輸送給世界頂尖的科學家，PCF能夠拋開繁文縟節，加速科學突破，并為患者提供新的治療手段。PCF為各種類型的項目提供資金，這些項目的重點、范圍和持續時間各不相同：“PCF挑戰獎”（PCF Challenge Awards）為研究晚期前列腺癌未竟關鍵需求的科學家團隊提供資助；“PCF青年研究員獎”（PCF Young Investigator Awards）為早期職業科學家和研究人員啟動研究項目；此外，PCF的研究人員可以在全球范圍內實時地交換信息并共享科學數據。”

　　自1993年以來，PCF已在20多個國家招募了5000多名一流醫學科學家，許多與前列腺癌相關的重要發現都來自PCF的資助或協作，它同樣是前列腺癌最新研究性臨床試驗信息的重要來源。令人欣喜的是，在各界的共同努力下，目前獲批用于治療前列腺癌的藥物的種類已經大大增加——從近30年只批準6種藥物到現在9年批準了9種藥物（包括FDA批準的8種）。這些藥物實實在在地延長了患者的生命，而不是簡單地緩解他們的癥狀。截至2019年初， FDA已經批準了20余種治療前列腺癌的藥物，還有更多藥物正在研發中。

　　那么，開發前列腺癌新藥的最佳策略是什么？答案是協作。癌癥能否治愈不取決于單個研究人員的成敗，無論這個人有多么偉大，成就的取得應該是全球研究人員共同努力的成果。

　　“PCF希望能夠更好地利用團隊的力量。我們的研究獎項旨在解決前列腺癌生物學和治療中的主要問題，方法是創建由不同個體組成的協作團隊，避免他們‘閉門造車’，實現數據共享。我們已經采取了一種策略，即把資金用于更有效的團隊科學，通過協作迅速地把研究從實驗室推向臨床。”