初識：創新藥I期臨床申請須要研究的“藥理毒理”內容！

　　前言：創新藥，在確定候選藥物過程中，無論是預試驗、還是正式試驗，都需要藥理毒理數據的及時支撐，以供判斷如何進行下一階段的開發工作，亦或終止開發……近年來，隨著我國新藥開發的廣泛鋪開，I期臨床申請所需要做的藥理毒理等安全性評價工作不再神秘，已形成了系統的SOP。但畢竟隔行如隔山，合成/質量/制劑等部門的小伙伴往往很難獲得藥理毒理數據的反饋，繼而很難系統的了解項目的整體進展。基于此，筆者特總結創新藥I期臨床試驗申請所需要的主要藥理毒理信息，以供大家共同學習。

　　01

　　I期臨床試驗申請的技術要求

　　1

　　研究者手冊

　　研究者手冊，是有關試驗藥物在進行人體研究時已有的藥學、非臨床與臨床研究（如有）資料總結，旨在為臨床研究者提供所研究藥物的信息，以保證受試者安全。

　　PS：還是得強調下，新藥開發的藥學資料非常重要，這是項目開發的根基，如果藥學出現問題，產品質量問題就很難說清，繼而接下來所做的GLP相關工作就很難進一步得到佐證。

　　2

　　非臨床研究結果

　　藥理，應包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗結果。

　　毒理，須分項列出安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌試驗以及其他毒性試驗；如果有些研究還沒有進行或不需要進行，需要說明理由和依據。

　　非臨床藥代動力學研究：須介紹藥物的ADME；如果有些研究還沒有進行或不需要進行，需要說明理由和依據。

　　PS：藥效為主要藥效學研究。毒理，須注意試驗動物對候選藥物的敏感性，合理的應用嚙齒類和非嚙齒類動物，如出現計劃之外的動物死亡，須詳細記錄整理死亡原因，以合理判斷是否繼續項目的開發；同時，根據當前的審評要求，Ames試驗可以提前預試。而ADME，不論預試驗還是正式試驗，除特殊品種外，大家關注度最高的為代謝。

　　3

　　已有臨床研究或使用資料（如有）

　　該部分內容，應包括國內或國外現有的所有臨床試驗信息及文獻資料。如“人體藥物代謝動力學”、“有效性”、“安全性”、“上市情況”；若尚未有新藥使用信息，應基于對已有的非臨床和臨床研究結果的總結，提供申請人認為相關的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告及注意事項、風險控制計劃、藥物相互作用、藥物過量等。

　　PS：當前國內開發的新藥，大部分都是me-too，國內外現有臨床信息及文獻相對較多，故須對已有上市藥物的臨床結果進行歸納總結，在佐證自身產品的同時，也可以進一步體現自身品種的優勢。

　　02

　　臨床試驗方案

　　應涵蓋“研究背景（如適應癥、有效/安全資料）”、“試驗目的”、“預計參加的受試者數量”、“入選標準和排除標準描述”、“給藥計劃描述（時間、劑量等內容）”、“檢測指標（如受試者生命體征和必要的血液生化監測）”、“中止研究的毒性判定原則和試驗暫停標準”。

　　PS：該部分內容需要和臨床試驗部門的同事溝通討論...在藥品開發過程中，立項之初所針對的適應癥，隨著項目的進行，以及對同類品種的臨床統計，適應癥是很可能被調整的！與臨床的伙伴共同討論，更利于產品今后的走向。單次給藥、連續給藥、單次藥動學為試驗方案設計的主要三部分內容。而劑量組的設置，爬坡爬到多高，會是大家討論的重點內容之一。

　　03

　　藥理毒理信息

　　藥理毒理信息應包括非臨床研究綜述、藥理作用總結報告、毒理研究總結報告、藥代動力學總結報告以及各項研究報告。申請人應該提交所有已完成的非臨床試驗，包括對藥物的探索性非臨床藥理與毒理研究，以使審評部門可以做出此階段整體評價。

　　1

　　非臨床研究綜述

　　非臨床研究綜述應提供已完成的非臨床研究的概要信息，各項試驗可依次列出。

　　1. 概述非臨床試驗研究的試驗策略，試驗實施日期。

　　2. 非臨床研究設計的依從性信息及偏離設計的情況。

　　3. 受試物與藥學研究和臨床試驗樣品的質量可比性分析結果。

　　4. 列表說明非臨床試驗的總體研究項目與編號、研究機構、研究地點，非臨床研究綜述應有簽字和日期。

　　5. 系統呈現動物毒理研究及毒代動力學結果，應特別關注可能危害人體安全的信息。

　　6. 非臨床研究結果對臨床試驗具有支持性的依據。

　　7. 遵循藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）的聲明。對于未完全遵循上述法規的情況，應說明原因，并提供可能對試驗結果造成影響的解釋。

　　2

　　藥理學研究的總結

　　概述體內外藥理作用及其作用機制，以及次要藥效學信息。新藥的藥效學研究應采用公認的體內外試驗系統和指標來開展，盡量采用更新的體內模型來開展作用機理相關的有效性研究，并提供藥效與暴露關系的研究信息。藥效學研究應提示新藥與臨床疾病治療的相關性和有效性潛能。有效性信息通常不會成為延遲進行臨床試驗的主要原因。但應在I期臨床試驗申請時提交。

　　PS：最主要研究內容即為主要藥效學信息！主要藥效學研究的任務是評價新藥用于臨床預防、診斷、治療作用相關的主要藥理作用。其研究過程涉及方法、指標、給藥方法、對照等總的指導原則及要求，但在具體新藥評價中反映出的主要藥效學研究問題不少，包括動物、模型、指標、劑量、設計、統計和其他問題。

　　3

　　毒理學研究的總結

　　需要闡述毒性反應的程度、嚴重性和持續時間、劑量相關性、可逆性、種屬及性別差異。特別關注重復給藥毒性反應信息、動物死亡、病理學檢查、局部耐受性、其他需特別說明問題。毒理研究結果評價應關注毒性反應相關性的邏輯評價，并說明外推人體的風險預測。評價因素包括動物種屬、動物數量、給藥劑量、給藥周期、暴露量及其與人體最大暴露量的相關性，毒性試驗結果應明確說明NOAEL、MTD 和/或 STD10、HNSTD劑量及其暴露量信息。

　　PS：NOAEL、MTD、LD50等數值，通常在確定候選化合物階段，即通過預實驗來初步了解，以確認待開發候選藥物的安全性問題。新藥毒理學試驗（包括急毒、長毒、局部毒等）需在符合GLP規范的實驗室內進行，同時遵循“具體問題具體分析”的原則。根據藥物特性和人體研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子藥物需增加免疫原性和免疫毒性的深入研究。

　　4

　　藥代動力學的總結

　　應闡述分析方法的可行性、藥代動力學/毒代動力學參數、吸收與組織分布、代謝、排泄，以及藥效和毒性問題引起的生理變化，如疾病狀態的影響、抗體生成、交叉反應性等。如已有人體研究還應比較非臨床研究中動物和人體的代謝和暴露量，闡述非臨床研究結果對人體潛在不良反應的預測作用。

　　PS：分析方法的可行性，當前使用頻率較多的為“色譜-質譜聯用”及“高效毛細管電泳”；藥動學涉及的參數主要有F、BRPP、t1/2、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax等。

　　5

　　各項研究報告

　　應提供已經獲得的藥理作用、毒理研究和藥代動力學的各項研究報告。

　　6

　　其他總結報告

　　對全部試驗結果的全面總結性報告，應準確并與試驗結果保持一致，應完整反映試驗情況和數據結果，并能基于此做出全面的技術評價。如果I期臨床試驗申請遞交時未獲得各研究的最終毒理學報告，那么可遞交稽核過的報告草案以及基于報告草案形成的總結報告。應在首次遞交臨床試驗申請后120天內提交各毒理研究最終報告。最終報告中應包括所有更改的說明以及必要的分析，說明是否會影響原有的安全性評價。

　　04

　　小結

　　1. 創新藥I期臨床申請所需的藥理毒理學內容，最為關鍵的是安全性！在安全性的前提下，來體現真正的有效性！而安全、有效的大前提，又是供試品的質量可控！

　　2. 正式進入品種開發之前，需要提前走一些預試驗，以了解初步的藥理毒理背景；而預試驗的選擇、以及重要參數的獲得，是基于開發者對產品背景信息的理解深度！

　　3. 品種在開發的全過程，需要各學科部門的充分配合，在進入到每個節點之前要充分的召開會議，從各個學科的角度來獲得接下來開發的建議，以防止因溝通不及時而導致的各種矛盾，甚至是項目的死亡！