Nature新文章解析細胞衰老

　　來自Fred Hutchinson癌癥研究中心的科學家們第一次確定了細胞衰老過程早期發生的關鍵事件。

　　通過一系列酵母實驗生成的這些研究發現前所未有地闡明了構成衰老過程的復雜的一系列事件，為了解遺傳和飲食等環境因子如何相互作用影響壽命、衰老和癌癥、神經退行性疾病等衰老相關疾病鋪平了道路。

　　研究獲得了一些出人意料的發現，將衰老和壽命的某些方面與細胞儲存營養物的一種機制聯系起來。研究結果描述在11月21日的《自然》(Nature)雜志上。

　　領導這一研究的是Hutchinson中心基礎科學部成員Daniel Gottschling博士和Gottschling 實驗室博士后研究人員Adam Hughes。Gottschling還是美國國家科學院院士、美國藝術與科學學院、華盛頓國家科學院和美國微生物學會成員。

　　研究人員發現酵母中液泡(vacuole)的酸度對于衰老和線粒體功能至關重要。他們還描述了一種有可能并行存在于人類細胞中的新機制，熱量限制就是通過這一機制來延長壽命。

　　研究初始，Hughes和Gottschling在線粒體中搜查了衰老相關損傷的來源。

　　Gottschling 說：“通常線粒體呈美麗的長管狀，然而隨著細胞衰老，線粒體變得不完整且粗短。在衰老酵母中看到的形狀改變也可在某些人類細胞如神經元和胰腺細胞中觀察到，且這些改變與人類許多衰老相關的疾病有關。”

　　是什么導致隨細胞衰老線粒體變形和功能失調一直是一個謎，Gottschling和Hughes發現液泡中的特異改變直接導致了其功能失調。

　　在人類和其他生物體中液泡的對應物――溶酶體有兩個主要職責：降解蛋白以及為細胞儲存分子構件。為了完成這些任務，液泡的內部必須是強酸性的。

　　Hughes和Gottschling發現在酵母生命較早期液泡酸度減少，至關重要的是，酸度下降阻礙了液泡存儲某些營養物質的能力。這反過來破壞了線粒體的能量來源，導致它們發生故障。相反，當Hughes組織液泡酸度下降時，線粒體功能和形狀得以維持，酵母細胞活得更久。

　　“直到現在，人們認為液泡分解蛋白的作用是最重要的。我們驚訝地得知重要的是儲存功能，而非蛋白質降解，在衰老酵母細胞中它似乎引起了線粒體功能障礙，” Hughes說。

　　意外的發現促使Hughes和Gottschling調查了熱量限制對于液泡酸度的影響，眾所周知熱量限制可以延長酵母、線蟲、果蠅和哺乳動物的壽命。他們發現熱量限制(這里是指限制細胞需要的原材料)至少部分通過提高液泡的酸度來延緩了衰老。

　　“現在我們在酵母中獲得了熱量限制如何延長壽命的初步數據，我們希望可將其轉化到像人類一樣的更高等生物中，” Hughes說。鑒于酵母和人類細胞基礎生物學的相似性，研究人員新確定的細胞“食物”與衰老機制之間的聯系可能對認識導致人類衰老相關疾病的事件很有幫助。

　　“許多的科學文獻和大眾媒體近來報道飲食如何影響衰老過程，但一直顯得非常的混亂。現在我們有了一個新的范例來了解遺傳和環境如何相互作用影響了壽命、衰老和年齡相關的疾病。這是我真正感到興奮的地方，” Gottschling說。

　　Gottschling和Hughes推測如果液泡酸度下降限制了它儲存某些營養物質和代謝產物的能力，它們有可能在細胞中累積，充滿線粒體。不堪重負的線粒體用完所有的能量，基本上燒毀它們的馬達來攝入剩余物。它們不再有能力輸入維持美麗形狀及執行常規職責所需的蛋白，線粒體完全故障。 Gottschling和他的同事們現在正詳細研究這一假說。他們還探究了是什么觸動了液泡酸度的最初下降。

　　研究人員對后面的研究問題尤其感興趣是因為他們發現即便隨著酵母母細胞衰老液泡酸度下降，它們新生子細胞的液泡酸度卻是正常的。這對應了從前的研究結果即所有的酵母子細胞都具有相同的潛在壽命，不管它們母親的年齡多大。子細胞液泡酸度的重置是在細胞再生(cellular rejuvenation)中觀察到的最早的事件。細胞再生是指衰老相關的缺陷看似在生物體子代抹去的一種現象。這有可能幫助解釋細胞分裂行為自身促成衰老的機制。

　　Gottschling說：“這些結果只是 一個‘十年興趣課題’的最新章節。”他和同事們在過去的10年獲得了幾個里程碑式的發現，包括發現衰老酵母細胞顯示了與人類癌細胞相同的基因組不穩定性，證實線粒體功能障礙導致了這種不穩定性。Gottschling研究小組還開發了創新的工具來影響了酵母作為模式生物的能力，包括一種稱作Mother Enrichment Program的技術讓研究人員能夠生成大量的衰老酵母細胞，使得實驗更為高效。

　　Gottschling 說：“利用酵母研究衰老等復雜事物是有價值的，因為大量的研究獲得了對這一機制的理解。可用于研究酵母的遺傳和細胞生物學工具是無與倫比的。有了合適的工具，就如同有了新的眼鏡，你可以看到從前看不到的東西。一旦你看是看到新的事物，你就可以詳細地研究它們的運作機制。”