生化與細胞所發現乙酰膽堿酯參與神經元的凋亡過程

　　2012年12月21日，國際學術期刊International Journal of Biochemistry and Cell Biology在線發表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所張學軍研究組的最新研究成果——Acetylcholinesterase deficiency decreases apoptosis in dopaminergic neurons in the neurotoxin model of Parkinson’s disease。該研究不僅證實了乙酰膽堿酯酶Acetylcholinesterase(AChE)確實參與到了帕金森疾病(Parkinson’s disease)模型中黑質區域多巴胺能神經元的凋亡過程，而且發現在相同條件的藥物誘導所建立的模型中，小鼠黑質區域AChE的表達量與多巴胺能神經元的損傷程度在一定程度上呈正相關關系。該研究為完善帕金森疾病發病過程中細胞凋亡調控網絡提供新線索，也將有可能為帕金森疾病這種神經退行性疾病提供新靶標和候選性肽類新藥物。

　　帕金森疾病作為常見的老年性神經退行性疾病，在60歲以上的老年人群中的發病率正逐年上升。其初期表現為四肢震顫，行為遲緩，肌肉僵直，晚期認知障礙和行為障礙將更為嚴重，甚至癡呆。帕金森最主要的病理改變是中腦黑質區域多巴胺能神經元的死亡，由此而引起紋狀體內多巴胺含量顯著性減少而致病。但是其確切病因還不清楚，被認為與遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激相關。所以目前所使用的治療手段只能改善癥狀，不能阻止病情的進展，也無法治愈疾病。

　　張學軍研究組長期以來致力于研究AChE在細胞凋亡過程中發揮的作用。以往研究發現，幾乎來源所有組織的凋亡細胞中，均能表達AChE。而且在腎臟缺血再灌注模型及糖尿病模型中，AChE也被證實參與到了細胞凋亡相關的病理過程中。猜測AChE可能在帕金森疾病發病過程中也起到一定的作用。期望通過建立帕金森疾病的細胞及動物模型研究AChE與帕金森疾病發病機理的關系。

　　博士研究生張雪瑾等在張學軍研究員的指導下，通過一系列的體外細胞實驗和體內動物實驗，發現無論是在體外1-methyl-4-phenylpyridinium(MPP+)細胞模型還是在體內1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)小鼠模型中，都證實了AChE參與了帕金森疾病模型中，中腦黑質區域多巴胺能神經元的凋亡過程。在進一步的研究中，利用AChE基因敲除小鼠建立帕金森疾病模型，發現AChE表達量較少的AChE基因敲除雜合子小鼠的的黑質區域多巴胺能神經元的細胞凋亡比例明顯小于野生型小鼠，相應的細胞凋亡標志蛋白caspase系列蛋白剪切也明顯減少。這一發現提示AChE表達的缺失對帕金森疾病模型中的多巴胺能神經元有一定的保護作用，為研究帕金森疾病的發病機理提供了新的思路。

　　該項工作得到了國家自然科學基金的支持。