《自然》：將光合作用搬進動物細胞，衰老細胞重回青春！

　　在動畫片《大力水手》中，一罐菠菜下肚，水手波派就變得力壯如牛。現在，這個看似不可能的設想正在走向現實：將菠菜細胞中參與光合作用的類囊體裝配到衰老的哺乳動物細胞里，竟能重建動物細胞內的能量代謝平衡，讓衰老的細胞恢復活力。

　　這項充滿想象力的研究由浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院林賢豐、范順武與浙江大學化學系唐睿康團隊領導，并發表于最新一期《自然》雜志。在這篇論文中，這項跨界的策略成功治療了小鼠的骨關節炎，令它們老化的關節軟骨細胞恢復了青春。未來，這項技術還有望治療更多衰老退行性疾病。

　　在細胞內，合成代謝(anabolism)是維持細胞正常功能的關鍵過程。合成代謝指的是利用細胞內的能量和電子供體，將小分子物質合成為生命所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸等組分。這些能量和電子供體包括細胞“能量貨幣”三磷酸腺苷(ATP)，以及關鍵電子供體：還原形式的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。

　　一旦合成代謝的供能出現障礙，細胞就難以正常運轉并開始衰老。越來越多的研究表明，細胞內合成代謝不足是導致身體幾乎所有病理過程的關鍵因素。如果能恢復受損細胞的內部供能，就將有望逆轉這些細胞的老化。這也成為了最新研究的起點。

　　“如果我們能從其他地方找到合適的ATP和NADPH ‘生產線’，把它們移植到受損的細胞里，去重塑退變細胞的合成代謝，這在臨床上意味著新的希望。” 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院主治醫師/特聘研究員林賢豐表示。

　　如何去尋找ATP和NADPH的“生產線”?自然界數十億年的生命演化指出了一個難以置信的方向：植物的光合作用。在光合作用中的光反應階段，光能轉變為ATP、NADPH形式的化學能并生成氧氣，而這個轉變發生的場所，就是葉綠體的內膜系統——類囊體。

　　▲葉綠體中的類囊體膜是光合作用中光反應階段的場所(圖片來源：浙江大學)

　　將植物的類囊體跨界遷移到哺乳動物細胞內，借助“光合作用”增強動物細胞的合成代謝——沿著這個天馬行空的想法，浙大聯合團隊選擇葉綠體含量豐富的菠菜開展了研究。而實現這一設想的關鍵挑戰，在于如何避免跨界移植帶來的免疫排斥。

　　我們知道，我們的免疫系統可以識別并清理外源成分。如果直接將來自植物的類囊體移植到人體，不難想象其結局：我們的巨噬細胞會將它們視作異物清理，即使一些類囊體僥幸進入細胞，細胞內的溶酶體也能通過吞噬作用將它們降解。

　　要讓動物機體為類囊體開啟綠燈，研究團隊的思路是設計具有生物相容性的“人工細胞器”：使用動物自身的細胞膜來包裹類囊體，借助這層偽裝，類囊體就能成功“騙”過細胞，順利抵達細胞內部。

　　在這項研究中，作者以骨關節炎小鼠模型為例進行了探索。骨關節炎的本質是軟骨細胞的退變、老化。ATP、NADPH的耗竭導致細胞內合成代謝受損，膠原蛋白、蛋白聚糖等胞外基質蛋白的合成減少。目前，針對這種衰老退行性疾病的療法無法扭轉這一失衡狀態，因此預后不佳。

　　為了恢復軟骨細胞的功能，研究團隊采用了新興的細胞膜納米涂層技術：利用小鼠的軟骨細胞膜封裝納米化的類囊體，并注射到軟骨受損的部位。這些“人工細胞器”迅速穿透細胞膜，注射24小時后在軟骨組織中均勻分布。作為對照，使用脂質納米顆粒包裹的類囊體止步于細胞表面。

　　此時的類囊體仍處于“沉睡”狀態，而“喚醒”類囊體的方式自然就是光照刺激。外部一束光透過小鼠的皮膚到達軟骨細胞內部，這時類囊體開始運轉、生產出ATP和NADPH。

　　▲在光照刺激下，軟骨細胞膜包裹的類囊體改善了小鼠的關節健康(圖片來源：參考資料[1])

　　研究團隊觀察到，光照刺激使得軟骨細胞內的ATP和NADPH水平顯著提升，衰老細胞的合成代謝也得到恢復。更重要的是，小鼠的關節健康狀況得到明顯改善。根據關節健康水平通用的評估方法，評分為5的小鼠通過治療，可以回到1.5分的狀態。(評分越高，關節炎程度越嚴重)軟骨細胞的狀態也相當于從人類的60歲回到20歲。

　　就這樣，研究團隊的“大力水手”計劃成功了。

　　　　唐睿康教授說：“這項研究展示了將天然植物來源的類囊體跨物種移植到哺乳動物細胞的生物醫學應用，并且還賦予天然光合作用新的改造模式，充分體現借助材料學手段可以實現對生命過程的有效調控，這一創新性技術有望未來在醫學、能源、材料等領域實現應用。”

　　論文審稿專家之一，國際植物光合作用研究領域的專家Francisco Cejudo教授點評道：“發揮植物光合作用系統以利用光能的方式在哺乳動物細胞中特異性供應ATP和NADPH，這項技術是一項令人興奮的成就，它開辟了代謝工程的可能性。”

　　在數十億年的生命演化歷程中，動物界與植物界早早分開，如同有一道鴻溝阻隔。但現在，這些科學家通過天馬行空的構想和跨學科合作，從存在了數十億年的植物生存機制中找到了治療人類疾病的全新策略。我們期待，這項成果將造福人類，為更多患者帶來新的希望。

　　浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院林賢豐主治醫師/特聘研究員、范順武教授和浙江大學化學系唐睿康教授為本文的共同通訊作者，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院陳鵬飛博士、劉欣特聘研究員和顧辰輝博士生為本文的共同第一作者。