Nature子刊：轉座子系統助力腫瘤研究

　　明尼蘇達大學共濟會癌癥中心的研究人員，開發了惡性外周神經鞘腫瘤MPNST的小鼠模型，并在其中鑒定了引發這類癌癥的新基因和通路，文章于本周發表在Nature旗下的Nature Genetics雜志上。

　　David Largaespada教授領導的研究人員，為了鑒定促進MPNST發展的遺傳學因素，在小鼠體內構建了以“睡美人”轉座子(Sleeping Beauty)為基礎的體細胞突變系統。他們利用這一模型來研究MPNST的發展，鑒定腫瘤相關的基因和通路。

　　惡性外周神經鞘腫瘤是一種侵襲性的肉瘤，主要影響包圍著神經的結締組織。這種疾病一般為散發，或者伴有I型神經纖維瘤病(NF1)。MPNST的癥狀包括手臂和腿部腫脹，腫瘤發生處僵直且疼痛等。在I型神經纖維瘤病的成人患者中，MPNST是最常見的惡性腫瘤，也是造成NF1患者死亡的主要原因。迄今為止，人們還不清楚引發MPNST的確切病因。

　　惡性外周神經鞘腫瘤具有很強的侵襲性，癌轉移的發生率高。因此，對于長期治療而言，手術切除、放療和化療的效果均不理想。發生了癌轉移的患者，只有不到四分之一能活到五年。

　　在這項研究中，研究人員吃驚的發現，FOXR2基因與惡性外周神經鞘腫瘤的生長有內在聯系。此前，由于該基因的功能還不明確，FOXR2并未引起人們的重視。

　　“我們構建的新小鼠模型顯示，在MPNST發展過程中FOXR2是一個重要的基因。我們通過實驗明確了FOXR2基因的作用，該基因負責維持MPNST的侵襲性，”文章的第一作者Eric Rahrmann說。“當我們關閉FOXR2基因時，MPNST腫瘤的生長能力顯著下降。”

　　研究人員還發現，Wnt信號通路的激活能夠驅動MPNST的發展。此前的研究顯示，Wnt信號通路與結腸癌高度相關，但從未將其與MPNST關聯起來。研究人員指出，Wnt信號通路可以成為治療MPNST的有效靶點。

　　此外，研究還顯示許多MPNST中，發生了NF1基因和PTEN基因的雙重損失。實驗證實，這對基因的缺失會引發惡性外周神經鞘腫瘤。此前有研究指出，這兩個基因分別代表了MPNST相關的兩條通路，但并未揭示二者協同起作用的程度。

　　現在，研究人員正在利用小鼠模型和來自原發性腫瘤的人類細胞系，測試一些現有藥物的治療效果。“我們希望知道這些藥物能否用于治療MPNST患者，”Largaespada說。同時，他們也在尋求更直接的途徑來靶標MPNST腫瘤，例如利用Wnt通路、以及NF1-PTEN通路。