PNAS揭示唐氏綜合征病因分子機制

　　唐氏綜合癥(Down syndrome)是小兒最為常見的一種出生缺陷類疾病，臨床特征為智能障礙、體格發育落后、特殊面容以及其他的問題。盡管早已知道這一疾病是由于染色體異常(多了一條額外的21號染色體)所導致，然而直到現在科學家們仍然不清楚這條額外的染色體是如何引起如此廣泛的效應的。

　　在發表于本周《美國科學院院刊》(PNAS)上的一項新研究中，來自威斯康星大學Waisman中心的神經學家Anita Bhattacharyya，報告稱利用來自唐氏綜合征個體的皮膚細胞培育出了大腦細胞。

　　“盡管唐氏綜合癥非常常見，令人驚訝的是我們對于大腦中的出錯機制卻所知甚少。這些新細胞為了我們一條途徑觀察早期大腦發育，”Bhattacharyya說。

　　在研究之初，Bhattacharyya實驗室將來自唐氏綜合癥患者的皮膚轉化為了誘導多能干細胞。隨后與張素春(Su-Chun Zhang)教授及Jason Weick展開合作，將這些干細胞繼續培育成了能在實驗室中進行研究的腦細胞。

　　他們獲得的一個重要研究發現就是，證實了神經元之間的連接減少。Bhattacharyya說：“它們之間的溝通較少，更加的安靜。這是一項新的研究發現，但卻與我們對于唐氏綜合癥大腦僅有的一點認知相符。腦細胞是通過稱作為突觸的連接進行溝通，唐氏綜合征神經元的突觸數量和突觸活動只達到平常的大約60%。這足以造成差異。即便是后來他們復原這些突觸，也錯過了早期發育過程中關鍵的時間之窗。”

　　研究人員在唐氏綜合征干細胞和神經元中檢測了受累基因，發現21號染色體上的基因增高了150%，與額外染色體的遺傳貢獻相一致。

　　此外，在基因組別處大約有1500個基因的表達受到強烈影響。“看到發生改變并不令人驚訝，然而發生改變的這些基因卻令人感到驚訝，”Bhattacharyya。研究人員發現響應氧化應激的基因表達顯著增高，這種情況通常發生在氧自由基損傷各種組織之時。

　　Bhattacharyya 說：“我們確切地證實，唐氏綜合癥神經元中存在高水平的氧化應激。以往其他的研究也曾表明存在這種現象，我們很高興發現了更多有關的證據。現在我們獲得了一個可操作系統來研究氧化應激效應，以及有可能如何阻止它們。”

　　Bhattacharyya說，唐氏綜合癥所表現的一系列癥狀，包括加速衰老，有可能都是由于氧化應激所導致。“在唐氏綜合癥患者40歲時，他們會非常迅速地衰老。他們的頭發會突然變得灰白;皮膚生出皺紋，許多的器官也迅速地老化，呈現阿爾茨海默氏癥的外觀。這些過程有許多可能是因氧化應激增高所導致，不過這仍需要進行直接測試來驗證。”

　　氧化應激有可能尤其的重要，因為它從干細胞便開始出現。“這表明這些細胞要在氧化壓力下度過它們的整個一生，這有可能促成了后來的神經元死亡，或是提高了對阿爾茨海默氏癥的易感性。”

　　Bhattacharyya說：“我們第一次報到了這種突觸缺陷，報道了對于神經元中其他染色體上基因的影響。我們也是第一次利用來自同一人的，有或無額外染色體的干細胞展開研究。這使得我們能夠觀測僅由額外染色體所導致的差異，而排除人與人之間遺傳差異的影響。”

　　這項研究是對唐氏綜合癥根源一次基礎性的探索。Bhattacharyya說，盡管她還沒有打算在短期之內探討治療，她們有可能會利用這些細胞來測試或是智能設計針對唐氏綜合征癥狀的藥物。