老年癡呆風險基因早在童年期就影響大腦

　　根據成癮及精神健康中心（CAMH）的一項最新研究顯示，攜帶老年癡呆癥高風險基因的人，在該疾病發生前數十年的童年時期，其大腦就開始發生變化。

　　SORL1基因，是與遲發性老年癡呆——該疾病最常見的形式——風險增加相關的基因之一。SORL1攜帶分揀蛋白樣受體的基因密碼，分揀蛋白樣受體在老年癡呆癥的發病過程中扮演著重要角色，在一些分子發展成β-淀粉樣蛋白（導致老年癡呆癥的有毒蛋白）之前，分揀蛋白樣受體能夠回收它們，從而阻止了老年癡呆癥的發病。SORL1也參與了脂類代謝通路，這也使它在老年癡呆癥有關的血管性危險通路中發揮重要作用。

　　CAMH的Kimel家庭轉化成像遺傳學實驗室的Aristotle Voineskos博士說：“通過研究這些基因發揮作用的生物通路，我們能夠理解，這些老年癡呆癥風險基因在何時何地如何影響大腦。通過這方面的知識，我們可以在正確的時間針對正確的人設計干預措施。”

　　這項研究，由Voineskos的研究生Daniel Felsky以第一作者的身份，發表在最近的Molecular Psychiatry雜志上，該項工作是與美國紐約Zucker Hillside醫院/ Feinstein研究所和芝加哥的Rush老年癡呆癥中心合作進行的。

　　為了解SORL1對人整個生命周期的影響，研究者調查了兩類人群：他們分別患有老年癡呆癥和不患有這種疾病。研究者利用成像學以及死后組織的分析，確定SORL1的遺傳差異，探究是否在大腦內存在一個老年癡呆癥相關變化的鏈接。

　　研究者在每種方法中，都確定了一個鏈接。在第一組8到86歲的健康個體中們，研究者采用稱為擴散張量成像（DTI）的腦部成像技術。即使在最年輕的研究參與者中，那些具有SORL1的一個特殊拷貝的人，其大腦中的白質連接——對記憶性能和執行功能非常重要——減少。

　　第二組樣本包括來自189名不滿1歲到92歲之間的未患老年癡呆癥個體的死后大腦組織。在那些具有相同的SORL1基因拷貝的人中，基因翻譯其密碼成為分揀蛋白樣受體的過程，在其大腦組織中表現出中斷。

　　最后，第三組死后大腦組織來自710位年齡在66到108歲之間的人，這些人之中的大多數患有輕度認知障礙或老年癡呆癥。在這種情況下，SORL1風險基因與β-淀粉樣蛋白——在老年癡呆癥中發現的一種蛋白——的存在有關。

　　Voineskos博士指出，老年癡呆癥風險起源于多個因素的結合——不健康的飲食、缺乏鍛煉、吸煙、高血壓加上個人的遺傳特征，所有這些因素都會引起這種疾病的發生。“這個基因具有一個相對小的影響，但變化是可靠的，并可能代表了在后來生活中患上老年癡呆癥所必需的“打擊”通路中的一個‘打擊’。”

　　但是，提供干預措施來靶定這些變化還為時過早，“個人可以在他們的生活方式中采取措施來降低遲發性老年癡呆癥。”確定這個風險基因和生活方式因素之間是否存在相互作用，將是下一步重點要做的。

　　研究者指出，為了發展基于基因的干預措施，來預防老年癡呆癥，也需要系統地分析其它風險基因的生物學通路。

　　而且，這項研究是建立在CAMH以前進行的一項針對其他老年癡呆癥相關基因的成像遺傳學研究基礎之上。以前的那項研究表明，腦源性神經營養因子（BDNF）的一個遺傳變異，會影響老年癡呆癥患者的大腦結構。

　　Voineskos博士說：“有趣的是，BDNF可能具有重要的治療價值。但是有數據顯示，如果沒有SORL1的存在，BDNF將不起作用。因此有這么一種可能性，如果你提高了一個基因的活性，另外一個將會增加。”他還補充，BDNF療法正在發展中，這項研究的下一步將著眼于BDNF和SORL1之間的互動。