專訪徐洋：四年歷程解決胚胎干細胞免疫排斥

　　人類胚胎干細胞(hESCs)臨床應用是一種備受關注，前景廣闊的治療手段，這種細胞能自我更新，并且能分化成任何細胞類型。然而之前有研究表明，即使人類胚胎干細胞是來自于人類細胞，但它們仍然具有與受體不同的基因組成，因此在移植后不久，新宿主免疫系統通常會攻擊并抗拒這些細胞。

　　如果要緩解這種抗拒作用，就需要服用一些免疫抑制藥物，但這些藥物都是高毒性的，并且可以觸發一些患者出現感染，甚至癌癥。為此來自加州大學圣地亞哥分校的徐洋教授等人歷時四年，技術攻關，通過一種人源化小鼠模型，發現了一種防止人類胚胎干細胞出現免疫排斥反應的新方法，這種方法無需用到免疫抑制藥物。

　　為了更深入的了解這一研究成果，生物通特聯系了徐洋教授，就讀者感興趣的問題請教了他。

　　技術攻關：首個人源化小鼠模型

　　由于人類胚胎干細胞不同于我們自身的身體細胞，正常功能的人類免疫系統將會對這些外源細胞發動攻擊。采用免疫抑制藥物來抑制免疫系統是降低這種機體“同種異體免疫反應”的一種方法。

　　徐洋教授表示，“人類胚胎干細胞臨床應用的最大挑戰是異體免疫排斥。雖然免疫抑制劑可以防止免疫排斥，但它對患者有很大的毒性，并且長期服用會大大提高癌變及感染的風險。所以，系統性免疫抑制對人類胚胎干細胞為基礎的細胞治療并不適用。

　　我們一直在探索更安全的免疫抑制手段，所以我們希望建立局部的免疫抑制手段，這樣既可以保護移植物，又可以不影響整體的免疫系統。”

　　但之前關于人類胚胎干細胞排斥反應的研究采用的是小鼠模型，由于小鼠和人類的免疫系統差異大，其結果不具有通用性。因此研究人員長期以來一直在尋找一種人類免疫相關模型，使得他們能夠開發出一些策略上安全地，植入胚胎干細胞衍生的異體細胞。

　　為此徐洋教授與他的同事進行了長期的技術攻關，他們經過多年努力，終于創建了一個帶有全功能人體免疫系統的 “人源化”小鼠模型。首先研究人員取得了免疫缺陷的實驗室小鼠，然后將人類胎兒胸腺組織和來自同一人類供體的胚肝衍生的造血干細胞移植到小鼠體內。

　　這樣在這些小鼠體內就重建了能夠有效排斥人類胚胎干細胞衍生細胞的正常功能性人類免疫系統，這是第一次利用人源化鼠研究人類干細胞的免疫排斥及免疫耐受策略。隨后研究人員利用這一系統，對各種免疫抑制分子進行了單獨和組合測試，發現了一種組合能夠極好地發揮作用，避免人類胚胎干細胞出現免疫排斥。

　　徐洋教授介紹道，這種人源化小鼠模型與之前的小鼠模型的區別在于，“人源化鼠具有功能性的人的免疫系統，而之前的小鼠模型是鼠的免疫系統， 或T細胞發育不全的人源化鼠。”

　　思路攻關：尋找有效組合

　　利用這些人源化小鼠模型，研究人員對各種免疫抑制分子進行了單獨和組合測試，發現一種組合能夠極好地發揮作用，保護人類胚胎干細胞衍生的細胞不受到免疫排斥。

　　這一組合包括一種FDA批準的類風濕關節炎治療藥物CTLA4-lg，和一種已知在腫瘤誘導免疫耐受中起重要作用的蛋白PD-L1。研究人員發現組合這兩種分子可使得異體細胞在人源化小鼠中存活，不會觸發免疫排斥。

　　徐洋教授表示，“當時我們在尋找免疫抑制因子組合，有效地抑制異體免疫排斥的時候，花費了不少精力。結果我們發現，如果在人類胚胎細胞的衍生細胞中表達兩種分子，我們就可以保護這些細胞免于異種免疫排斥。如果你只讓一種分子表達，則絕對不會產生影響。我們還不知道這些信號通路是如何協同作用來抑制免疫排斥的，但現在我們獲得了一種研究它的理想系統。”

　　并且這項研究還有助于研發激活抗腫瘤的免疫反應的工具，眾所周知，這些分子在腫瘤逃避人類免疫系統的過程中也發揮了重要作用。

　　下一步徐洋教授與他的同事們還將進一步探索CTLA4-lg和PD-L1的這種作用對于免疫排斥影響的時間長短，以及其中具體的分子機制。