Nature：不容忽視的表觀基因組

　　肥胖有可能不僅寫在基因之中，也寫在基因之上。迄今為止最大型的一項探討人類表觀基因組（epigenome）的研究發現，某些表觀遺傳標記與身體質量指數（body mass index,BMI）相關。

　　在上個月的《柳葉刀》（The Lancet）雜志上，科學家們報告稱在2500多人的血液和脂肪細胞發現與新陳代謝相關的一個基因發生了化學改變。這項由英國萊斯特大學Nilesh Samani領導的研究工作，是旨在通過全表觀基因組關聯研究（epigenome-wide association studies，EWAS）探討疾病這一新興研究的一個組成部分。由于許多的表觀遺傳變化都受到環境的影響，該領域的研究人員希望這些研究將揭示出難以捉摸的一些疾病的機制。然而，許多的科學家也對此持懷疑態度。

　　EWAS是從全基因組關聯研究（GWAS）那里獲得的啟迪，后者是通過比較患者和健康人之間的遺傳變異從而鑒別出與疾病相關的變異。EWAS是針對表觀基因組開展同樣的工作。其是通過檢測整個基因組成千上萬特異DNA核苷酸上甲基的分布差異，來鑒別出疾病中常見或是與性狀變異相關的排列。

　　甲基化往往會抑制基因的活性。它在發育過程中起重要的作用，通過編排基因表達幫助引導胚胎干細胞分化為特化組織。但它也會響應環境變化而發生，這些基因修飾有可能能夠遺傳。它們還可以促成如癌癥和2型糖尿病等疾病。

　　由于人的一生中都可以發生表觀遺傳改變，它們或許可以提供一些遺傳學無法解釋的疾病生物學線索。許多通過GWAS鑒別出來的與疾病相關的常見遺傳變異都無法完全解釋：為何有的人會形成一種疾病，而其他的人卻不會。約翰霍普金斯大學表觀遺傳學中心主任Andy Feinberg說“原來我們被告知常見遺傳變異可以解釋常見疾病，結果表明很多的并非如此。環境非常的重要，在生物學中我們幾乎沒有關注它。”

　　許多科學家們認為，出現不到十年的EWAS領域還沒有證實它能夠生成真實的見解。“EWAS的問題在于，相比于GWAS有太多因素可混淆結果，”艾伯特愛因斯坦醫學院表觀遺傳學家John Greally說。例如，相同組織中的細胞之間表觀遺傳改變有顯著的差異，可能很難確定一種變異是疾病的原因還是結果。

　　細胞間的差異或許是這一領域最大的棘手難題。大多數的EWAS都是通過血細胞完成，因為血液比較容易采集。但血液是由有著不同表觀遺傳譜的許多細胞類型所組成。發表在今年二月《R. A. Genome Biol》雜志上的一項研究發現，原來認為由衰老導致的表觀遺傳標記實際上反映了隨著年齡增長血細胞類型的比例變化。

　　“我們必須區分兩名個體之間多少的差異是由于DNA甲基化模式或是細胞成分的差異所導致，”Brigham婦女醫院表觀遺傳流行病學家Karin Michels說。編寫多種組織的表觀基因組目錄這樣的研究工作（例如人類表觀基因組計劃）應該會有助于區別（延伸閱讀：任兵教授Cell新綜述：繪制人類表觀基因組圖譜）。

　　盡管一些研究人員認為，某些血細胞中的表觀遺傳改變是觀察其他組織變化的一個窗口，BMI研究發現血液和脂肪中有相似的改變，也有一些人不同意這一觀點。

　　倫敦大學學院醫學基因組學家Stephan Beck認為，表觀遺傳流行病學處于8年前基因組流行病學的同一階段，當時大多數的都是小型研究，很少發現任何一種疾病的相同遺傳變異。這種情況在2007年發生了變化，當時威康信托基金會病例控制協會鑒別出了與常見病相關的一些遺傳變異，為GWAS設立了標準，強調了大量患者以及重現性的重要性。

　　Beck看到了一些跡象表明EWAS正朝著同一方向前進。例如，在過去的數年里一些研究再現了一個研究發現：在成年吸煙者和他們新生兒的血細胞中AHRR基因發生了表觀遺傳改變。一些表觀基因組研究現在會在獨立的組群中驗證他們在一組患者中獲得的研究發現。

　　開展這樣的研究獲得的回報有可能是促成一些新的療法以及對于疾病的認識。Michels說：“表觀基因組是一個挑戰。但我認為我們不能夠忽視它。”