從FDA的審批分析孤兒藥的發展前景

　　都已四月份了，介紹FDA2013年批準27個品種的文章很多，這里就不贅述了。下表做一簡單總結。

　　僅指突破治療(breakthroughtherapy)和快速審批(fasttrack)兩種模式，不討論優先審查(priorityreview)和加速批準(acceleratedapproval)。

　　不難看出，最大頭其實不在Firstin Class，而是在MeToo(15+2個)和孤兒藥(8+2個)。

　　9個Firstin Class也要大打折扣。4個是孤兒藥，受益人群非常有限，兩個是半個孤兒藥，也是非常小眾的患者群體，略大于20w(比如美國多發性硬化癥患者大約 40w)。而剩下三個FirstinClass，其中一個是赫賽汀的抗體化合物耦連藥，其實本質類MeToo的生物藥，最后就剩下倆，第一位的治療II型糖尿病的SGL1的抑制劑Invokana以及抗HCV以及HIV+HCV共感染的Sovaldi。

　　再來看15個MeToo，4個是孤兒藥，4個是大病種的復方，1個前藥(可看作原藥的增強版，效果應該一致到略好)，1個新適應癥開發(藥是一樣的)。還有5個是比較結結實實的在升級藥物結構的。再次驗證我前文所說，MeToo才是王道。

　　還有三個是診斷試劑，其中倆也是類似MeToo的，略過。

　　另外腫瘤藥的開發有個很變態的趨勢，今年有1個FirstinClass和1個MeToo是針對突變性的某個腫瘤的亞種來做的，結果變成孤兒藥，進入快速審批，享受優惠條件，實在是妙。太取巧了。

　　由于前文說了MeToo，現在我來談談孤兒藥。

　　經濟可行的注冊上市策略：從孤兒藥到擴大適應癥。

　　孤兒藥是一個歐美醫藥產業引進的概念。原文是Orphan Drug，被直譯為中文的孤兒藥，其針對的是孤兒病或者說罕見病，目前，中國并沒有一個官方的明確的罕見病定義，也沒有一個明確的數字(發病率)來劃分罕見病和普通病，但在藥品注冊管理辦法的第三十二條、以及新藥注冊特殊審批管理規定中，有提及罕見病、特殊病種等情況，可減免臨床試驗例數。但兩者均無對罕見病有具體的界定。

　　由于某一疾病的發病率跟人種、遺傳背景、地域有著密切關系，因此某個地方或者某個特定群體被視為罕見病的疾病，在別的地方卻可能很常見。世界衛生組織(WHO)將罕見病定義為患病人數占總人口0.65‰-1‰的疾病，常見的有白血病、地中海貧血、血友病、苯丙酮尿癥、白化病、法布瑞病、成骨不全癥、戈謝病等，絕大多數(有報道說是80%)罕見病是遺傳病，因此，即使病人在出生后不出現癥狀，也會伴隨病人一生。很多罕見病在病人嬰幼兒時期就出現癥狀，大約30%罕見病兒童在5歲前病逝。

　　在美國，罕見病是指受影響病人在20萬人(限于美國)之下的疾病，而歐盟的定義則是發病率在萬分之五的病(該定義并不局限于歐盟內部，包括世界其他地區)，而據統計，美國47%的罕見病的病人人數少于2萬5千人。研究表明，大約十分之一的美國人患有罕見病。據估計，在美國和歐洲，共有超過5千5百萬人患用罕見病，而中國總人口遠超過美國和歐洲的人口總和，因此推斷中國可能有超過1千萬罕見病患者。

　　目前，美國FDA認可6000種罕見病，歐盟版FDA，即EMA(European Medicines Agency)認可8000種罕見病。自從1983年美國國會通過孤兒藥法案以來，美國FDA已經批準約350種孤兒藥(包括生物藥)用于治療大約200種罕見病。所以即使是在美國，絕大多數罕見病迄今仍然是無藥可治，但這也顯示孤兒藥還有很大的市場空間。

　　由于孤兒藥由于受眾非常小，潛在市場小，藥企原本對研發這類藥缺乏興趣。然而，隨著歐美各國對孤兒藥審批給予了眾多的優惠政策，鼓勵藥企研發生產孤兒藥。以美國為例，美國在1983年通過了一項法案，名為孤兒藥法案(OrphanDrugAct，簡稱ODA)，其主要內容和對孤兒藥的研發的促進主要表現在：

　　1)聯邦政府對藥企在孤兒藥的研發經費退稅(最高可達50%)，以及相關競爭性聯邦經費支持;

　　2)增強ZL和孤兒藥市場化保護;

　　3)快速審批程序;

　　4)規模更小的臨床實驗。

　　由于在新藥研發中，據統計，超過6成的開銷是在臨床實驗上，有的甚至高達8成。除了研發金額龐大，所需的臨床人數也是一個很困擾藥品研發機構的難題。尤其III期臨床，可能涉及多達一千至數千病人(對于罕見病這個是不可能的)，周期長達5年以上。而許多研發過程中的藥就是死在最后這個關口上，也意味著此前數以億美元計的前期投資都打了水漂。所以，新藥研發不但周期長(一般8-10年)，風險也很高。

　　而孤兒藥研發風險則大大降低，不但研發過程中可以得到聯邦經費支持，臨床實驗階段的開銷也大大降低。有的孤兒藥，即使是在3期臨床階段只有幾十個病人也最終批準上市了(因為適應癥是罕見病不可能集結數千病例)。并且，孤兒藥一般定價都很高，一般每個病人需要花費20萬到50萬美元。而美國的商業保險公司也愿意為此買單，在歐洲的情況也類似，這類藥品雖然價高，但是患病率很低。在一個大的投保人群基數中，該風險將講的非常低，很容易進入醫保目錄。

　　另外，孤兒藥不僅容易進入醫保，也是由于有醫保的覆蓋，其定價基本都是向天價看齊的。目前的最高記錄是單次用藥超過百萬歐元。2012年，歐盟EMA批準了由荷蘭一家生物技術公司UniQure研發的孤兒藥Glybera(一個基于AAV腺病毒載體的基因治療藥物)。這種基因療法藥物主要適用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏(lipoproteinlipasedeficiency)的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病(即罕見病)。這個藥也是在中國之外(中國早在2004年已經批準了世界上第一個基因治療藥物今又生Gendicine，用腺病毒載體搭載P53基因)，第一個獲批的基因治療藥物，具有里程碑意義。據公司報道說，每名患者的對Glybera的花費將高達120萬歐元(約合160萬美元)，被稱為是史上最貴的藥，但是由于該藥是一次性使用，和每年幾十萬美元，又要終身服藥的其他孤兒藥相比，總花費并不算最高。

　　所以孤兒藥，對藥企而言可謂是投資少，收益大。

　　2012年，FDA批準的治療囊性纖維化(CysticFibrosis)的Kalydeco被美國《福布斯》雜志視為2012年最重要的藥。該藥用于治療囊性纖維化跨膜轉導調節器(CFTR)基因發生了特定的G551D突變(即CFTR蛋白上的第551氨基酸G突變成了D)，并且年齡≥6歲的罕見囊性纖維化(CF)的患者。該藥需要每位病人花每年花費29萬4千美元，且為終生服藥。如果一名CF患者需要從6歲服用該藥至60歲，單是藥品開銷將達到1,587.6萬美元。

　　2011年被賽諾菲以200億美元并購的健贊(Genzyme)就是專門從事孤兒藥研發生產的公司，2010年該公司為世界第三大生物公司，有 11,000余名雇員，2007的營銷收入為38億美元。健贊目前有多種治療多種罕見病的孤兒藥，其中最為著名的就是治療戈謝病的的孤兒藥— Cerezyme,該藥是健贊公司最賺錢的藥，占其年銷售額的三分之一，超過10億美元。健贊公司曾于1999年開始與中國政府合作向患者贈送該藥。最終該藥物在2008年底通過審批正式在中國上市。

　　戈謝病(GuacherDisease)是因溶酶體內的酸性β-葡萄糖苷酶(acidβ-glucosidase)，又稱葡萄糖腦苷脂酶 (glucocerebrosidase，GC)缺陷致病，使葡萄糖腦苷脂貯積在各器官的單核巨噬細胞系統中，形成GaucherCell(戈謝細胞)。常表現為多系統的脂質沉積，累及骨髓、肝脾、骨骼及神經系統。據估計，戈謝病在中國的發病率在1/200,000～1/500,000。盡管孤兒藥不大可能成為銷售額高達上百億美元的重磅藥，但是在這個重磅藥時代即將結束的時候，孤兒藥顯然即使對跨國制藥巨頭們而言，將成為爭奪的下一個戰場。

　　跨國制藥巨頭以及制藥行業對孤兒藥的追捧直接反應在已經批準上市的孤兒藥的數目上。在美國的孤兒藥法案實施前，即1983年前，FDA批準的所有新藥中，總共只有38種是用來治療罕見病的，而該孤兒藥法案通過以后，從1983年1月到2004年，共有1129種不同的化合物或生物制品以孤兒藥審批途徑進入臨床實驗，最終有249種孤兒藥被批準上市。

　　截至2013年4月，美國共有377種孤兒藥被FDA批準。2012年FDA共批準了39種新藥，其中，孤兒藥為13種，占了33%，事實上，在過去6年中，FDA批準的孤兒藥所占比例為33-37%。FDA新藥辦公室主任JohnJenkins預測以后FDA批準的新藥中孤兒藥所占比例還會進一步增長。

　　由于孤兒藥的受眾很小，但用藥又奇缺，因此各國政府在這個問題上有不同程度的優惠。以美國為例，孤兒藥的上市不但享有快速審批通道，并且一旦上市就有7年的市場獨占期(無論是否有有效的ZL保護)。

　　對于制藥公司，孤兒藥的開發有兩個顯著的優勢和一個潛在的利好因素。

　　首先孤兒藥的治病機理往往是機理相對明確的病，如單基因疾病等，研發的時候容易確定靶點，有的放矢，成功率較高。據FDA2011年的一個關于罕見病和孤兒藥介紹的文件記載，4/5的罕見病都是有相應的遺傳背景的。

　　第二，由于受眾很少，難以滿足III期臨床的病例要求，往往得以減免臨床試驗例數，從而可以加快注冊進程和注冊成本。

　　潛在的好處則是，孤兒藥相比受眾巨大的慢性病，更容易出于人道因素考慮，進入醫保。因此，許多制藥公司為了加快產品的上市，往往是從孤兒藥做起，然后再擴大應用，開發多適應癥。先上市，再謀求更大的利益。據湯姆遜路透的報告顯示，2000年到2010年10年間，孤兒藥的復合年增長率為26%，高于普通藥的20%。孤兒藥大約占整個藥物市場的22%，即近四分之一。目前，全球孤兒藥年銷售額約500億美元。

最高銷售收入的孤兒藥

　　值得一提的是，獲益最多的孤兒藥針對的是一些常見病(如腫瘤和血液病)中的一些亞型(實際上，在美國被FDA批準的3成-4成孤兒藥都是腫瘤領域的)。如下表所示，目前全球最暢銷的10種孤兒藥主要都是治療如腫瘤(oncology)和血液病(hematology)等看起來似乎常見的疾病的。事實上，2013年批準的8個孤兒藥中有5個是治療腫瘤(癌癥)的的某個亞型，在2012年FDA批準的13種孤兒藥中有6種是治療腫瘤(癌癥)的某個亞型，2011年，11種孤兒藥中更有7種是腫瘤領域(癌癥的某個亞型)的，并且其適應癥在上市后不斷擴大，創造的價值也越來越多。