南昌大學CancerRes揭示癌癥轉移機制

　　 來自南昌大學第二附屬醫院的研究人員證實，泛素樣蛋白FAT10通過阻止β-catenin泛素化及降解促進了肝癌的侵襲轉移。研究結果發表在7月23日的《癌癥研究》（Cancer research）雜志上。

　　論文的通訊作者是南昌大學第二附屬醫院的邵江華（Jianghua Shao）教授，主要從事肝膽外科臨床及科研工作，研究方向是肝癌的分子生物學及腫瘤基因治療等。

　　肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，預后較差，病死率逐年增高，是影響我國人民健康的重大疾病。目前手術治療是肝癌治療的首選方法，但5年復發率仍在50%以上。且約90%的患者被診斷為肝癌時已是中晚期，而喪失手術機會。研究表明肝癌的發生發展是一個多因素、多基因作用的復雜過程，包括原癌基因的激活，抑癌基因的失活、突變，以及調控基因的失調可使細胞增殖失控而發生惡性轉化。

　　泛素/類泛素系統是體內細胞蛋白降解的一個重要途徑，大量研究表明泛素和泛素相關蛋白家族在包括細胞周期調節及細胞死亡/凋亡各種進程中通過修飾起到重要作用。該系統功能失調將導致致癌基因和抑癌基因表達的異常，在腫瘤的發生發展中起重要作用。

　　FAT10是近年發現的泛素樣蛋白家族新成員。一些研究證實，當用IFN-γ和TNF-α刺激細胞時,IFN-γ和TNF呈現強協同作用,誘導FAT10修飾其底物,并通過蛋白酶體促使底物蛋白被快速降解。在細胞周期的前期和中期中,高表達FAT10可減少定位在動粒上的MAD2分子,從而增加染色體的不穩定性。此外,FAT10表達可以導致細胞凋亡。FAT10的表達可以被p53調控,并且在肝癌細胞、胃癌細胞和婦科癌中FAT10表達上調。

　　在這篇文章中研究人員探討了，FAT10調控HOXB9在原發性肝癌侵襲轉移中的作用、分子機制及臨床病理學意義。他們證實相比鄰近的正常組織，肝癌中的FAT10和HOXB9顯著過表達，且它們的表達與惡性特征呈正相關。體內外實驗證實，采用RNAi介導FAT10沉默可以降低HOXB9的表達，抑制肝癌侵襲轉移。而過表達HOXB9則可逆轉FAT10沉默所導致的效應。且RNAi介導HOXB9沉默也可減少FAT10過表達驅動的肝癌侵襲轉移。進一步的機制研究表明，FAT10是通過直接結合到β-catenin上阻止其泛素化和降解，來調節β-catenin/TCF4信號通路由此調控了HOXB9的表達。

　　這些新研究結果揭示出了涉及FAT10、β-catenin/TCF4和HOXB9的一個新的肝癌調控回路，證實當其功能異常時可驅動肝癌的侵襲轉移特征。