華大基因從1％到中國人的個體化基因組研究

　　自1999年中國作為唯一的一個發展中國家加入人類基因組計劃，到目前為止，已經獨立完成了水稻和家蠶等大型基因組研究，并參與了家雞、家豬、木瓜等多個重要動植物基因組圖譜制作，在2007年還首次向世界公布了第一個中國人的個體化基因組序列。

　　中國雖然在這一領域起步較晚，但發展迅猛……

　　在深圳華大基因研究院，一項名為國際“千人基因組計劃”的項目正在緊鑼密鼓地進行。2008年初，這項計劃在深圳、倫敦和華盛頓三地同時啟動。來自中、英、美三國的科學家將對全球各地至少1000個人類個體的基因組進行測序，尋找基因與人類疾病間的秘密關系。隨著基因組學的不斷發展，中國人的個體化醫療時代已經不再遙遠。

　　自1953年詹姆斯·沃森與弗朗西斯·克里克發現了雙螺旋形狀的DNA后，遺傳學研究從此便進入的“分子時代”。生命科學領域的科學家們開始了在分子水平對DNA和基因所蘊含生命信息的探索，上世紀80年代初提出，1990年開始實施的人類基因組計劃就是一個劃時代的努力和偉大壯舉。

　　中國雖然在這一領域起步較晚，但發展迅猛。自1999年作為唯一的一個發展中國家加入人類基因組計劃，到目前為止，已經獨立完成了水稻和家蠶等大型基因組研究，并參與了家雞、家豬、木瓜等多個重要動植物基因組圖譜制作，在2007年還首次向世界公布了第一個中國人的個體化基因組序列。

 

　　1%的機遇：得來不容易

　　對于中國科學院北京基因組研究所教授于軍來說，回到中國并發起基因組學研究似乎是命中注定的。

　　“我1993年在華盛頓大學工作時就參加了人類基因組計劃初期工作，當時主要是開發基因組學研究的新技術，制作人類基因組的物理圖譜和DNA測序。當時我的老師是人類基因組計劃的主要策劃人之一，他建議我在時機成熟的時候，回到中國做研究。”于軍這樣回憶當時的情況。

　　1984年，于軍獲CUSBEA獎學金赴美國紐約大學醫學院攻讀博士。10年后，參與組建美國華盛頓大學基因組中心，參與了國際人類基因組計劃。那時他這樣打算：深刻了解計劃發展、儀器研制和技術開發，一旦國內時機成熟，就回國創業。

　　1997年，這樣的機會來了。于軍應中科院院士楊煥明邀請，回國參加遺傳學會青年委員會組織的基因組學研討會，和國內的科學家一起探討基因組學的發展。“時機成熟的標志有三：第一是中國的科學界了解人類基因組計劃的基本目標，有參與計劃的意向，并了解計劃的發展和認識到引進新技術的重要性;第二是我個人知道回國后怎么做，對每一項技術和實驗過程都了如指掌;第三是要事先為中國培養出有實際操作能力的年輕人才，因為人類基因組計劃是一個大科學工程，需要集體的力量。當這一切都具備了，我也就回來了。” 于軍說，“中國如不抓緊時間加入到這一競爭中去，有可能失去最后的機會。”

　　在1993年到1997年的5年間，于軍頻繁往返于北京和西雅圖，在等待他口中的“成熟時機”到來的同時，也積極地做著準備，“為國內培養一些研究人員，因為這個中心不是一兩個人就能建起來的”。

　　于軍所說的中心全名為“中科院遺傳所人類基因組中心”。1998年夏天，國際基因組學大會在北京召開之際，于軍應邀回到北京，和楊煥明共同成立了這個中心。成立之初，中心只有幾個人，使用當時中科院遺傳所所長陳受宜給的一點啟動經費便大張旗鼓地開始了工作。于軍笑著說：“當時連找足夠的場地和設備還要‘自籌資金’。”

　　同年在國家科技部的領導下，在北京、上海分別成立了國家的北方基因組中心和南方基因組中心。

　　“北方中心、南方中心和我們的中心一起完成了1%的人類基因組測序工作。”于軍說這話的時候很輕松，而我國爭取到參加人類基因組計劃的過程卻并不那么容易。

 

　　人類基因組計劃：中國科學家轟轟烈烈的事業

　　1990年國際人類基因組計劃開始啟動，規模化基因組測序是1995年才開始的，技術的成熟是在1997年和1998年，中國在這時的及時加入毫無疑問是正確和及時的。

　　“要干就要干大，再難也要干大。”這是楊煥明當時握著拳頭說出的一句話。

　　“要先做出點成績，人家才能認可你讓你做。”于軍、楊煥明和當時任基因組中心執行主任汪健湊出了自己積蓄的200多萬元。用這筆錢，他們購買了一臺“377”型測序儀和一臺美國產的毛細管測序儀。在不到半年的時間里，他們遞交了人類基因組序列70萬個堿基的測序結果，并做了熱泉菌測序，證明中國科學家有能力加入人類基因組計劃，也引起了國際同行的矚目和認同。

　　隨后，中科院遺傳所人類基因組中心向國際人類基因組計劃共同體提出了申請，領來人類3號染色體短臂上一個約30Mb區域的測序任務，該區域約占人類基因組的1%。7月8日，人類基因組計劃網址公布了中國“1%”申請成功的消息。繼美、英、法、德、日之后，中國成了人類基因組計劃的第6個參與國，也是唯一的發展中國家。

　　1999年9月，在科技部、中科院的支持下，楊煥明在第五次國際人類基因組測序戰略討論會上答辯，提交了已經完成的70萬個堿基的測序和組裝的數據，并承諾在2000年春末完成“包干”區域任務，保證一半以上的序列達到“終圖”質量標準，保證有關數據即時上網公布，免費分享，保證不申請類似ZL。

　　幾個月的時間過去得很快，2000年春，我國如約遞交了測序結果。6月，隨著人類基因組“工作框架圖”的完成，“人類基因組計劃”進展的一個重要里程碑上，刻下了“中國”兩個字。在“1%”測序中，我國科學家測序精確，但相應的測序成本卻只有美國等國家測序成本的1/4。

　　“要說技術上的難題，我覺得沒有太多，因為這是我的領域，之前在美國做的就是這個事，人才也在我的實驗室培養好了，他們現在都是基因組學領域的佼佼者。”于軍在回憶這段經歷的時候說得輕描淡寫。對于這些心懷國家的科學家來說，“參與”僅僅是加入人類基因組計劃的目的之一。

　　于軍說：“人類基因組計劃的完成，我想可以說是一個很好、很及時的開端吧。在這個過程中，我們熟悉了設備，提高了科研能力和水平，培養了人才隊伍，這對于我國基因組學的發展來說，更加重要。”他對人才的看重是顯而易見的。實踐也證明他的見解是正確的。

　　于軍所說的培養隊伍的效果，在幾年后就顯現出來。王俊，在承擔1%測序任務時，他只是一名23歲的小伙子，剛剛加入華大，是研究團隊中的普通一員。在北京大學讀書時，他在生物專業之外輔修了計算機和人工智能，由于基因組計劃急需既有生物學背景，又精通計算機的復合型人才，在北大顧孝成老師的引薦下，王俊很自然地參與進來。

 

　　炎黃一號：破譯中國人自己的基因天書

　　繪制全球首張黃種人基因圖譜，是一個30幾歲的年輕人，反差恐怕讓人難以想象。

　　王俊做到了。他就是這樣一個年輕的領路人。

　　在進行了人類基因組計劃后，基因組研究進展飛速，但國際人類基因組計劃測定的只是一個白種人的基因組，中國掌握的絕大多數數據都是白種人數據。而中國人有自己特殊的遺傳背景，形成了許多種群特異性的高發復雜性疾病。了解中國人群的基因組序列信息是一切研究中國人基因與疾病、健康相關性的基礎。

　　要想了解清楚中國人自己的遺傳背景，先要把中國人自己的基因給測定。利用這張測定圖譜，繼續做中國人相應的健康檢測才成為可能。于是，測定一個真正的中國人自己的基因圖譜，成為那幾年一直纏繞在王俊心頭的事情。

　　2001年，六國繪制第一個白種人的基因組耗資30億美元，因為科學技術的進步，測序技術迅猛發展，成本也隨之下降了數百倍。這一切讓“炎黃計劃”成為可能。

　　2007年6月，在深圳市政府、中國科學院、科技部、國家發改委和國家自然科學基金委的支持下，120余名科學家正式進駐深圳華大基因研究院，開始了被命名為“炎黃一號”的中國人基因組圖譜的測序工作。

　　當時，這個年輕團隊的平均年齡不到35歲，其中，不少人則是剛剛走出大學校門。他們來自北京華大基因研究中心和中國科學院北京基因組研究所，是涵蓋了生物、數學、物理以及計算機類等復合型人才。

　　簡單地說，基因組圖譜的試驗進程，分為采集、前期處理、測序、后期分析幾個步驟。在這些看似簡單的步驟背后，需要科研人員保持敏銳的觀察力和旺盛的斗志。第一次獨立的大規模測定人的基因組序列，這個年輕團隊遇到了重重困難。面對這個“壓力大、工作量大”的任務，整個團隊在磨合中連續奮戰了幾個月。

　　2007年10月11日，中國的研究團隊成功繪制出第一個完整的中國人基因組圖譜。這個中國人的基因組圖譜也被國際頂級學術刊物《自然》作為封面文章發表。“華大基因采取新測序技術繪制‘炎黃一號’僅用了2000萬元人民幣。”作為“炎黃一號”主要發起人和負責人之一，王俊每次說起這些，都會很高興。同年，在美國為一個人進行所有的基因檢測費用，則為2000萬美元。

　　“炎黃一號”是個體基因時代的新起點。

　　據介紹，整個“炎黃計劃”主要分為三步：“炎黃一號”黃種人基因組序列圖譜是第一步;第二步為構建黃種人的醫學遺傳多態性圖譜，進行99個個體基因組測序及多態性比較的“炎黃99”計劃;第三步為在此基礎上開展的疾病研究等醫學和健康相關應用研究。

 

　　千人基因組計劃：個體化醫療不是夢

　　“目前我們國家的基因組學科研水平，應該說是處于前沿，不能說超過英國、美國，但至少是在同一水平上。”于軍說這話的時候斬釘截鐵。

　　在主持了超級雜交水稻基因組計劃、家蠶基因組計劃等重大科學研究項目后，于軍現在的重點研究方向是基因組學在人類疾病方面的應用。“我致力于把基因的知識用到改善人類健康上，比如疾病的易感性研究、癌癥的診斷、藥物治療的有效性與遺傳多樣性的關系等。”

　　自人類揭示了雙螺旋之日到現在，已經50多年了，如何通過基因改善人類健康、并獲取商業價值，仍是一個未全部回答的問題。

　　“個體基因組時代已經到來。”于軍這樣介紹基因組科學的發展方向的，他說：個體化基因組研究包括很多內容，但目標只有一個，那就是走向個體化醫學和個體化醫療體系。個體化基因組研究包括的內容也日趨復雜。首先是遺傳學的問題，那就是對個體基因進行測序，找到多樣性的所有位點，探索基因多樣性與表型(疾病的易感其實也是一種表型)的關系。人類基因組計劃和國際“千人基因組計劃”，都是針對個體基因組進行測序而提出的。其次是要找到基因組表達、生長過程和環境影響因素等在表觀遺學水平與基因型(DNA序列的不同)的關聯。“我們現在進行的‘千人基因組計劃’，就是要做人和人之間的差別，我們還可以通過基因的表達來評估藥物、醫療手段對自己有沒有效果。我現在就在做人類的轉錄組研究，也就是基因表達的研究，是與基因多態性研究并行的重要工作。”于軍所說的“千人基因組計劃”，是2008年1月22日，由中國、英國和美國的科學家組成的“國際協作組”共同啟動的，旨在將測定選自全世界各地的至少一千個人類個體的全基因組DNA序列，繪制迄今為止最詳盡的、最有醫學應用價值的人類基因組遺傳多態性圖譜。

　　“在得到自己的基因組圖譜后，科學家就可以根據個人情況，通過臨床醫學研究找到致病基因，再進行有針對性的診斷和治療，這就是所謂個體化醫療。”于軍說，屆時，像癌癥等對人類健康影響巨大的疾病，都可以通過針個體進行更有效的藥物治療。其實目前的一些化療藥物已經必須要通過個體化的基因檢測才能應用。

　　“事實上，最多5年到10年我們就會見到廣泛的應用。從技術上來講，我們已經完全沒有前行的障礙了。”于軍說，個體化的醫療體系已經不是夢想，基因組學的發展，將從根本上影響疾病的預測、預警、預防和治療，推動個體化醫療和個體化健康事業勢在必行，新的模式呼之欲出。