人工智能的蛋白結構聚類分析，發現新的堿基編輯器

　　在一項新的研究中，中國科學院遺傳與發育生物學研究所的高彩霞（Gao Caixia）課題組率先使用人工智能（AI）輔助的方法，通過結構預測和分類發現具有獨特功能的新型脫氨酶蛋白。這種方法為發現和構建理想的植物遺傳性狀開辟了一系列的應用。相關研究結果于2023年6月27日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering”。

　　這些新蛋白的發現和多樣化工程酶的利用促進了生物技術的快速發展。目前，挖掘新型蛋白的努力一般依賴于氨基酸序列，而氨基酸序列不能提供蛋白結構信息和功能之間的強有力聯系。

　　堿基編輯是一種新的精確基因組編輯技術，有可能通過將所需性狀引入精英種質（elite germplasm）而徹底改變分子作物育種。幾種脫氨酶的發現擴大了胞嘧啶堿基編輯的能力。盡管傳統的基于序列的努力已發現了許多可用作堿基編輯器的蛋白，但在對特定的DNA序列或物種進行編輯方面仍然存在局限。

　　僅僅基于蛋白工程和定向進化的傳統努力有助于使堿基編輯特性多樣化，但挑戰仍然存在。在這項新的研究中，通過使用AlphaFold2預測脫氨酶蛋白家族中蛋白的結構，高彩霞課題組根據結構相似性對脫氨酶進行了聚類和分析。他們在DNA堿基編輯器的背景下鑒定了五種新的具有胞苷脫氨活性的脫氨酶集群。

　　利用這種方法，他們進一步對一組稱為SCP1.201的以前被認為作用于dsDNA的胞苷脫氨酶進行重新分類：它們主要在ssDNA上進行脫氨。通過隨后的蛋白分析和工程化努力，他們開發了一套具有顯著特征的新的DNA堿基編輯器。這些脫氨酶表現出更高的效率、更低的脫靶編輯事件產生、在不同的首選序列基序上進行編輯，以及更小的尺寸等特性。

　　這些作者強調，一套堿基編輯器的開發將使未來的多種治療或農業育種工作得到量身定做的應用。他們開發出一種最小的單鏈特異性胞苷脫氨酶，使第一種高效的胞苷堿基編輯器被包裝在一種腺相關病毒（AAV）中。他們還從這個脫氨酶集群中發現了專門用于大豆植物的高效脫氨酶，其中大豆是一種全球重要的農業作物，以前胞嘧啶堿基編輯器在這種作物的編輯方面表現不佳。總體來說，最近利用不斷增長的基因組數據庫進行蛋白結構預測將極大地加快新的生物工程工具的開發。

　　這項研究強調了一種方法，即僅僅利用胞苷脫氨酶超家族來開發一套新技術并發現新的蛋白功能。這些基于人工智能輔助的結構預測新發現的脫氨酶極大地擴展了堿基編輯在治療和農業上的應用。

　　此外，這項新的研究將引起系統發育學、宏基因組學、蛋白工程和進化、基因組編輯和植物育種等更大研究界的廣泛興趣。